کارآزمایی بالینیفاز ۲bسرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)

زانیداتاماب در سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک با تکثیر HER2 (HERIZON-BTC-01): مطالعه فاز ۲b چندمرکزی و تک‌بازویی

Lancet Oncol · ۲۰۲۳۸۷ بیمار (۸۰ در کوهورت ۱ با IHC ‏۲+ یا ۳+؛ ۷ در کوهورت ۲ با IHC ‏۰ یا ۱+)

Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b studyHarding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Lancet Oncol. 2023. 24:772-782

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: HERIZON-BTC-01
فاز: فاز ۲b
طراحی: کارآزمایی جهانی، چندمرکزی و تک‌بازویی در ۳۲ مرکز در ۹ کشور در آمریکای شمالی، آمریکای جنوبی، آسیا و اروپا
حجم نمونه: ۸۷ بیمار (۸۰ در کوهورت ۱ با IHC ‏۲+ یا ۳+؛ ۷ در کوهورت ۲ با IHC ‏۰ یا ۱+)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT04466891

به زبان ساده

بیمارانی که سرطان پیشرفته مجاری صفراوی با تغییر ژن HER2 داشتند و بیماری‌شان بعد از شیمی‌درمانی پیشرفت کرده بود، هر ۲ هفته تزریق زانیداتاماب گرفتند. تومور در حدود ۴ نفر از هر ۱۰ بیمار کوچک شد و در کسانی که HER2 خیلی قوی (۳+) داشتند، در حدود نیمی از بیماران. عوارض شدید کم بود و شایع‌ترین آن‌ها اسهال بود؛ کار قلب هم باید پیگیری شود.

نتایج کلیدی

۴۱٫۳٪

پاسخ عینی تأییدشده (کوهورت ۱)

۳۳ از ۸۰؛ ۹۵٪ CI ‏۳۰٫۴–۵۲٫۸؛ میانه پیگیری ۱۲٫۴ ماه

۱۴٫۹ ماه

تحلیل نهایی: میانه مدت پاسخ

پیگیری ۳۳٫۴ ماه (JAMA Oncol ۲۰۲۶)

۱۵٫۵ ماه

تحلیل نهایی: میانه بقای کلی

۹۵٪ CI ‏۱۰٫۴–۱۸٫۷

پاسخ ۵۱٫۶٪

IHC ‏۳+ (۶۲ بیمار)

میانه بقای کلی ۱۸٫۱ ماه؛ بقای بدون پیشرفت ۷٫۲ ماه

پاسخ ۵٫۶٪

IHC ‏۲+ (۱۸ بیمار)

یک پاسخ نسبی؛ میانه بقای کلی ۵٫۲ ماه

کارت دوز و برنامه درمان

زانیداتاماب (HER2 ‏IHC ‏۳+)

سرطان مجاری صفراوی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، پیش‌درمان‌شده، HER2 مثبت (IHC ‏۳+) (FDA، تأیید تسریع‌شده)طول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از پیشرفت با خط اول: شیمی‌درمانی و درمان هدفمند

سرطان مجاری صفراوی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، پیش‌درمان‌شده، HER2 مثبت (IHC ‏۳+) (FDA، تأیید تسریع‌شده)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زانیداتاماب	۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم (انفوزیون اول ۱۲۰، دوم ۹۰ و سپس ۶۰ دقیقه در صورت تحمل)	وریدی	هر ۲ هفته

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

منبع دوز: برچسب FDA. پیش‌دارو ۳۰ تا ۶۰ دقیقه قبل از هر دوز: استامینوفن، آنتی‌هیستامین (مثل دیفن‌هیدرامین) و کورتیکواستروئید (مثل هیدروکورتیزون). کاهش دوز: ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته؛ عدم تحمل ← قطع دائمی. LVEF پیش از شروع و به‌طور دوره‌ای؛ کاهش مطلق ۱۶ واحد درصد یا بیشتر، یا LVEF کمتر از ۵۰٪ با کاهش ۱۰ واحد یا بیشتر ← قطع موقت دست‌کم ۴ هفته. در HERIZON-BTC-01 عوارض درجه ۳ مرتبط با درمان در ۱۸٪ (اسهال ۵٪، کاهش کسر جهشی ۳٪).

در صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از پیشرفت با خط اول: شیمی‌درمانی و درمان هدفمند

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱زانیداتاماب

زانیداتاماب (Zanidatamab) ‏۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی هر ۲ هفته (در دوره‌های ۲۸ روزه).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet Oncol ۲۰۲۳)، نامه پژوهشی تحلیل نهایی (JAMA Oncol ۲۰۲۶؛ PMC12635922) و برچسب FDA داروی زیهرا (Ziihera)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک با تکثیر HER2 تأییدشده با هیبریداسیون درجا در آزمایش مرکزی، با پیشرفت بیماری حین یا پس از درمان قبلی بر پایه جمسیتابین، دست‌کم یک ضایعه هدف قابل اندازه‌گیری (RECIST 1.1) و ECOG ‏۰ یا ۱. کوهورت ۱: IHC ‏۲+ یا ۳+ (HER2 مثبت)؛ کوهورت ۲: IHC ‏۰ یا ۱+.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: پاسخ عینی تأییدشده در کوهورت ۱ با بازبینی مستقل مرکزی. پیامدهای ثانویه: مدت پاسخ، کنترل بیماری، بقای بدون پیشرفت، بقای کلی و ایمنی؛ در تحلیل نهایی، شدیدترین درد گزارش‌شده توسط بیمار (BPI-SF) هم بررسی شد.

ایمنی و عوارض

در گزارش اولیه، ۱۶ بیمار (۱۸٪) عارضه درجه ۳ مرتبط با درمان داشتند که شایع‌ترین آن‌ها اسهال (۴ نفر، ۵٪) و کاهش کسر جهشی (۳ نفر، ۳٪) بود؛ عارضه درجه ۴ مرتبط و مرگ مرتبط با درمان رخ نداد. در تحلیل نهایی، ۷۶٪ دست‌کم یک عارضه مرتبط با درمان داشتند؛ عوارض درجه ۳ در بیش از ۲ بیمار اسهال (۵٫۰٪)، کاهش کسر جهشی (۳٫۸٪) و کم‌خونی (۳٫۸٪) بود و ۳٪ به علت عارضه درمان را قطع کردند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

HERIZON-BTC-01 مبنای تأیید تسریع‌شده FDA برای زانیداتاماب، یک آنتی‌بادی دوویژه علیه HER2، در سرطان مجاری صفراوی پیش‌درمان‌شده HER2 مثبت (IHC ‏۳+) بود؛ مجوز مشروط در اتحادیه اروپا و چین هم گرفته است. ESMO ۲۰۲۵ آن را در بیماری HER2 مثبت پیش‌درمان‌شده توصیه می‌کند [III, A؛ ESCAT ‏I-C]. کارآزمایی فاز ۳ HERIZON-BTC-302 زانیداتاماب را همراه درمان استاندارد خط اول بررسی می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

HER2 در بخشی از سرطان‌های مجاری صفراوی بیش‌بیان یا تکثیر می‌شود. زانیداتاماب، یک آنتی‌بادی دوویژه که دو اپی‌توپ متفاوت HER2 را هدف می‌گیرد، در سرطان مجاری صفراوی مقاوم به درمان دارای بیان HER2 یا تکثیر HER2 (ERBB2) تحمل‌پذیری و فعالیت ضدتوموری اولیه نشان داده بود.

روش‌ها

HERIZON-BTC-01 یک کارآزمایی جهانی، چندمرکزی و تک‌بازویی فاز ۲b زانیداتاماب در بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک با تکثیر HER2 است که با درمان قبلی بر پایه جمسیتابین پیشرفت بیماری داشتند و از ۳۲ مرکز کارآزمایی بالینی در ۹ کشور در آمریکای شمالی، آمریکای جنوبی، آسیا و اروپا جذب شدند. بیماران واجد شرایط ۱۸ سال یا بالاتر بودند و سرطان مجاری صفراوی با تکثیر HER2 تأییدشده با هیبریداسیون درجا در آزمایش مرکزی، دست‌کم یک ضایعه هدف قابل اندازه‌گیری طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (نسخه ۱٫۱) و وضعیت عملکرد گروه تعاونی انکولوژی شرق ۰ یا ۱ داشتند. بیماران بر اساس امتیاز ایمونوهیستوشیمی (IHC) ‏HER2 در کوهورت‌ها قرار گرفتند: کوهورت ۱ (IHC ‏۲+ یا ۳+؛ HER2 مثبت) و کوهورت ۲ (IHC ‏۰ یا ۱+). بیماران زانیداتاماب ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی هر ۲ هفته دریافت کردند. پیامد اولیه، میزان پاسخ عینی تأییدشده در کوهورت ۱ با بازبینی مستقل مرکزی بود. فعالیت ضدتوموری و ایمنی در همه شرکت‌کنندگانی ارزیابی شد که هر دوزی از زانیداتاماب گرفته بودند. این کارآزمایی با شماره NCT04466891 در ClinicalTrials.gov ثبت شده، در حال انجام است و جذب بیمار آن بسته شده است.

یافته‌ها

بین ۱۵ سپتامبر ۲۰۲۰ و ۱۶ مارس ۲۰۲۲، ‏۸۷ بیمار در HERIZON-BTC-01 ثبت‌نام شدند: ۸۰ نفر در کوهورت ۱ (۴۵ نفر [۵۶٪] زن و ۳۵ نفر [۴۴٪] مرد؛ ۵۲ نفر [۶۵٪] آسیایی؛ میانه سن ۶۴ سال [IQR ‏۵۸–۷۰]) و ۷ نفر در کوهورت ۲ (۵ نفر [۷۱٪] مرد و ۲ نفر [۲۹٪] زن؛ ۵ نفر [۷۱٪] آسیایی؛ میانه سن ۶۲ سال [IQR ‏۵۸–۷۷]). در زمان قطع داده‌ها (۱۰ اکتبر ۲۰۲۲)، ۱۸ بیمار (۲۱٪؛ ۱۷ نفر در کوهورت ۱ و یک نفر در کوهورت ۲) همچنان زانیداتاماب می‌گرفتند و ۶۹ نفر (۷۹٪) درمان را قطع کرده بودند (پیشرفت رادیولوژیک در ۶۴ بیمار [۷۴٪]). میانه مدت پیگیری ۱۲٫۴ ماه (IQR ‏۹٫۴–۱۷٫۲) بود. پاسخ عینی تأییدشده با بازبینی مستقل مرکزی در ۳۳ بیمار کوهورت ۱ دیده شد (۴۱٫۳٪ [۹۵٪ CI ‏۳۰٫۴–۵۲٫۸]). ۱۶ بیمار (۱۸٪) عارضه درجه ۳ مرتبط با درمان داشتند که شایع‌ترین آن‌ها اسهال (۴ بیمار [۵٪]) و کاهش کسر جهشی (۳ بیمار [۳٪]) بود. هیچ عارضه درجه ۴ مرتبط با درمان و هیچ مرگ مرتبط با درمان رخ نداد.

تفسیر

زانیداتاماب در بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی HER2 مثبت مقاوم به درمان، سود بالینی معنادار با نمایه ایمنی قابل مدیریت نشان داد. این نتایج از توان زانیداتاماب به‌عنوان گزینه درمانی آینده در سرطان مجاری صفراوی HER2 مثبت پشتیبانی می‌کند.

منبع مالی

Zymeworks، Jazz و BeiGene.

محدودیت‌ها

کارآزمایی تک‌بازویی بدون گروه مقایسه بود. سود در IHC ‏۲+ بسیار کمتر بود و مقایسه زیرگروه‌های IHC ‏۳+ و ۲+ پس از مطالعه (post hoc) انجام شد. بیشتر بیماران آسیایی بودند (۶۵٪ در کوهورت ۱).

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.