کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)

ایووسیدنیب در کلانژیوکارسینوم دارای جهش IDH1 و مقاوم به شیمی‌درمانی (ClarIDHy): مطالعه فاز ۳ چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما

Lancet Oncol · ۲۰۲۰۱۸۵ بیمار در تحلیل اولیه (۱۲۴ ایووسیدنیب، ۶۱ دارونما)؛ ۱۸۷ بیمار در تحلیل نهایی بقای کلی

Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studyAbou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Lancet Oncol. 2020. 21:796-807

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ClarIDHy
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما در ۴۹ بیمارستان در ۶ کشور؛ تصادفی‌سازی ۲:۱ (بلوک ۶) با طبقه‌بندی بر اساس تعداد رژیم‌های قبلی؛ جابه‌جایی از دارونما به ایووسیدنیب در پیشرفت رادیولوژیک مجاز
حجم نمونه: ۱۸۵ بیمار در تحلیل اولیه (۱۲۴ ایووسیدنیب، ۶۱ دارونما)؛ ۱۸۷ بیمار در تحلیل نهایی بقای کلی
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT02989857

به زبان ساده

بیمارانی که کلانژیوکارسینوم پیشرفته با جهش ژن IDH1 داشتند و بیماری‌شان بعد از شیمی‌درمانی پیشرفت کرده بود، یا قرص ایووسیدنیب گرفتند یا دارونما. با ایووسیدنیب بیماری دیرتر پیشرفت کرد و دارو به‌خوبی تحمل شد. بیشتر بیماران گروه دارونما بعداً ایووسیدنیب گرفتند؛ با در نظر گرفتن این موضوع، ایووسیدنیب عمر بیماران را هم بیشتر کرد.

نتایج کلیدی

۲٫۷ در برابر ۱٫۴ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (بازبینی مستقل)

HR ‏۰٫۳۷ (۹۵٪ CI ‏۰٫۲۵–۰٫۵۴)؛ P یک‌طرفه کمتر از ۰٫۰۰۰۱

۳۲٪ و ۲۲٪

بقای بدون پیشرفت ۶ و ۱۲ ماهه با ایووسیدنیب

هیچ بیمار گروه دارونما ۶ ماه یا بیشتر بدون پیشرفت نماند

میانه ۱۰٫۳ در برابر ۷٫۵ ماه

بقای کلی، تحلیل نهایی (قصد درمان)

HR ‏۰٫۷۹ (۰٫۵۶–۱٫۱۲)؛ P یک‌طرفه ۰٫۰۹؛ ۴۳ بیمار جابه‌جا شدند (JAMA Oncol ۲۰۲۱)

میانه ۵٫۱ ماه با دارونما

بقای کلی با تعدیل جابه‌جایی (RPSFT)

HR ‏۰٫۴۹ (۰٫۳۴–۰٫۷۰)؛ P یک‌طرفه کمتر از ۰٫۰۰۱

۲٪ در برابر ۰٪

پاسخ عینی (بازبینی مستقل)

۳ پاسخ نسبی از ۱۲۴ بیمار؛ بیماری پایدار ۵۱٪ در برابر ۲۸٪

کارت دوز و برنامه درمان

ایووسیدنیب (IDH1)

کلانژیوکارسینوم پیش‌درمان‌شده، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، با جهش IDH1در صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از پیشرفت با خط اول: شیمی‌درمانی و درمان هدفمند

کلانژیوکارسینوم پیش‌درمان‌شده، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، با جهش IDH1

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ایووسیدنیب	۵۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روزانه؛ نه با غذای پرچرب

طول هر دوره: پیوسته (دوره‌های ۲۸ روزه در ClarIDHy)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

منبع دوز: برچسب FDA و ClarIDHy. با مهارکننده قوی CYP3A4: ‏۲۵۰ میلی‌گرم. QTc بیش از ۴۸۰ تا ۵۰۰ میلی‌ثانیه: قطع موقت و از سرگیری ۵۰۰ میلی‌گرم پس از رسیدن به ۴۸۰ یا کمتر؛ بیش از ۵۰۰: قطع موقت و از سرگیری با ۲۵۰ میلی‌گرم. در کلانژیوکارسینوم، عارضه درجه ۳: قطع تا درجه ۱ و سپس ۵۰۰ میلی‌گرم؛ درجه ۴: ‏۲۵۰ میلی‌گرم. سندرم گیلن‌باره: قطع دائمی.

در صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از پیشرفت با خط اول: شیمی‌درمانی و درمان هدفمند

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ایووسیدنیب (۱۲۴ بیمار)

ایووسیدنیب (Ivosidenib) خوراکی ۵۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز در دوره‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ کاهش دوز به ۲۵۰ میلی‌گرم برای مدیریت عوارض مجاز بود.

۲دارونما (۶۱ بیمار)

دارونمای مشابه یک بار در روز در دوره‌های ۲۸ روزه؛ در پیشرفت رادیولوژیک (ارزیابی محقق)، جابه‌جایی به ایووسیدنیب باز مجاز بود (۳۵ بیمار تا تحلیل اولیه و ۴۳ بیمار تا تحلیل نهایی).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله Lancet Oncol ۲۰۲۰ (PMC7523268) و برچسب FDA داروی تیبسوو (Tibsovo)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با کلانژیوکارسینوم پیشرفته (غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک) دارای جهش IDH1 تأییدشده با بافت‌شناسی (تأیید مرکزی جهش با توالی‌یابی نسل بعد)، با پیشرفت پس از درمان قبلی و حداکثر ۲ رژیم قبلی برای بیماری پیشرفته (یکی بر پایه جمسیتابین یا فلوئورواوراسیل؛ بدون مهارکننده IDH قبلی)، ECOG ‏۰ یا ۱، ضایعه قابل اندازه‌گیری طبق RECIST 1.1، امید به زندگی دست‌کم ۳ ماه و عملکرد خونی، کبدی و کلیوی کافی. بیماری قلبی فعال در ۶ ماه اخیر، عفونت فعال هپاتیت B یا C و HIV از معیارهای خروج بود.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت با بازبینی مستقل مرکزی. پیامدهای ثانویه: بقای کلی، پاسخ عینی (RECIST 1.1)، مدت و زمان پاسخ، بقای بدون پیشرفت با ارزیابی محقق، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک، کیفیت زندگی (EORTC QLQ-C30 و QLQ-BIL21) و EQ-5D-5L.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر در هر دو گروه آسیت بود (۹ نفر [۷٪] از ۱۲۱ بیمار ایووسیدنیب و ۴ نفر [۷٪] از ۵۹ بیمار دارونما). عوارض جدی در ۳۶ نفر (۳۰٪) با ایووسیدنیب و ۱۳ نفر (۲۲٪) با دارونما گزارش شد. کاهش دوز به علت عارضه در ۳٪ و قطع درمان به علت عارضه در ۶٪ (در برابر ۸٪ با دارونما) بود و مرگ مرتبط با درمان رخ نداد. در تحلیل نهایی، آسیت درجه ۳ یا بالاتر در ۹٪ در برابر ۷٪ و عوارض جدی مرتبط با ایووسیدنیب در ۲٪ بود و کیفیت زندگی در مقایسه با دارونما کاهش آشکاری نداشت.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ClarIDHy نخستین کارآزمایی فاز ۳ موفق یک داروی هدفمند در کلانژیوکارسینوم بود و به تأیید FDA ایووسیدنیب برای کلانژیوکارسینوم پیش‌درمان‌شده با جهش IDH1 انجامید. ESMO ۲۰۲۳ آن را پس از دست‌کم یک خط درمان با سطح [I, A] توصیه می‌کند و این نتیجه، آزمایش مولکولی تومور را به بخشی از مراقبت استاندارد تبدیل کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

جهش‌های ایزوسیترات دهیدروژناز ۱ (IDH1) در حدود ۱۳٪ بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم داخل کبدی رخ می‌دهند؛ سرطانی نسبتاً کم‌یاب با پیامد بالینی بد. هدف این مطالعه بین‌المللی فاز ۳ ارزیابی اثربخشی و ایمنی ایووسیدنیب (AG-120)، یک مهارکننده هدفمند مولکول کوچک IDH1 جهش‌یافته، در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم دارای جهش IDH1 با درمان قبلی بود.

روش‌ها

این مطالعه فاز ۳ چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بیمارانی را از ۴۹ بیمارستان در شش کشور وارد کرد که دست‌کم ۱۸ سال سن داشتند، کلانژیوکارسینوم پیشرفته دارای جهش IDH1 تأییدشده با بافت‌شناسی داشتند و با درمان قبلی پیشرفت کرده بودند، حداکثر دو رژیم درمانی قبلی برای بیماری پیشرفته گرفته بودند، وضعیت عملکرد گروه تعاونی انکولوژی شرق (ECOG) آن‌ها ۰ یا ۱ بود و یک ضایعه قابل اندازه‌گیری طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (RECIST) نسخه ۱٫۱ داشتند. بیماران به‌طور تصادفی (۲:۱) با اندازه بلوک ۶ و با طبقه‌بندی بر اساس تعداد رژیم‌های سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته، از راه یک سیستم پاسخ تعاملی اینترنتی به ایووسیدنیب خوراکی ۵۰۰ میلی‌گرم یا دارونمای مشابه، یک بار در روز در دوره‌های پیوسته ۲۸ روزه، تخصیص یافتند. جابه‌جایی از دارونما به ایووسیدنیب در صورت پیشرفت رادیولوژیک طبق ارزیابی محقق مجاز بود. پیامد اولیه بقای بدون پیشرفت با بازبینی مستقل مرکزی بود. جمعیت قصد درمان برای تحلیل‌های اصلی اثربخشی به کار رفت. ایمنی در همه بیمارانی ارزیابی شد که دست‌کم یک دوز ایووسیدنیب یا دارونما گرفته بودند. ثبت‌نام کامل شده است؛ این مطالعه با شماره NCT02989857 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۲۰ فوریه ۲۰۱۷ و ۳۱ ژانویه ۲۰۱۹، ‏۲۳۰ بیمار از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی شدند و تا تاریخ قطع داده‌ها در ۳۱ ژانویه ۲۰۱۹، ‏۱۸۵ بیمار به‌طور تصادفی به ایووسیدنیب (۱۲۴ نفر) یا دارونما (۶۱ نفر) تخصیص یافتند. میانه پیگیری برای بقای بدون پیشرفت ۶٫۹ ماه (IQR ‏۲٫۸–۱۰٫۹) بود. بقای بدون پیشرفت با ایووسیدنیب در مقایسه با دارونما به‌طور معنی‌داری بهتر بود (میانه ۲٫۷ ماه [۹۵٪ CI ‏۱٫۶–۴٫۲] در برابر ۱٫۴ ماه [۱٫۴–۱٫۶]؛ نسبت خطر ۰٫۳۷؛ ۹۵٪ CI ‏۰٫۲۵–۰٫۵۴؛ p یک‌طرفه کمتر از ۰٫۰۰۰۱). شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بدتر در هر دو گروه درمانی آسیت بود (۴ نفر [۷٪] از ۵۹ بیمار دریافت‌کننده دارونما و ۹ نفر [۷٪] از ۱۲۱ بیمار دریافت‌کننده ایووسیدنیب). عوارض جدی در ۳۶ نفر (۳۰٪) از ۱۲۱ بیمار دریافت‌کننده ایووسیدنیب و ۱۳ نفر (۲۲٪) از ۵۹ بیمار دریافت‌کننده دارونما گزارش شد. هیچ مرگ مرتبط با درمان رخ نداد.

تفسیر

بقای بدون پیشرفت با ایووسیدنیب در مقایسه با دارونما به‌طور معنی‌داری بهتر شد و ایووسیدنیب به‌خوبی تحمل شد. این مطالعه سود بالینی هدف قرار دادن جهش‌های IDH1 را در کلانژیوکارسینوم پیشرفته دارای جهش IDH1 نشان می‌دهد.

منبع مالی

Agios Pharmaceuticals.

محدودیت‌ها

سود مطلق در میانه بقای بدون پیشرفت کوچک بود (۲٫۷ در برابر ۱٫۴ ماه) و پاسخ عینی فقط ۲٪. بقای کلی در تحلیل قصد درمان به دلیل جابه‌جایی گسترده از دارونما معنی‌دار نشد و سود بقا بر تعدیل جابه‌جایی (RPSFT) تکیه دارد که فرض می‌کند اثر درمان در همه زمان‌ها یکسان است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.