خلاصه نکات کلیدی
- فلوئورواوراسیل (Fluorouracil, 5-FU) یکی از قدیمیترین داروهای شیمیدرمانی است (نخستین تأیید در آمریکا: ۱۹۶۲) و برای سرطان روده بزرگ و راستروده، سینه، معده و پانکراس تأیید شده است [۱].
- این دارو معمولاً همراه لکوورین و داروهای دیگر مانند اگزالیپلاتین یا ایرینوتکان، بهصورت تزریق سریع و سپس انفوزیون ۴۶ ساعته با پمپ داده میشود [۱].
- افزودن اگزالیپلاتین به فلوئورواوراسیل و لکوورین (FOLFOX) پس از جراحی سرطان کولون، بقای بدون بیماری ۳ ساله را از ۷۲٫۹٪ به ۷۸٫۲٪ رساند [۲].
- برچسب FDA یک هشدار جعبهای برای کمبود آنزیم DPD دارد و انجام آزمایش ژنتیکی DPYD پیش از شروع درمان را توصیه میکند [۱، ۳].
- عوارض مهم شامل اسهال، زخم دهان، کاهش گلبولها، سندرم دست و پا و بهندرت عوارض قلبی و عصبی است [۱].
این دارو چیست و چگونه عمل میکند؟
فلوئورواوراسیل یک آنتیمتابولیت از گروه فلوئوروپیریمیدینهاست که در برچسب FDA «مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی» نامیده میشود [۱]. در سلول به سه متابولیت فعال تبدیل میشود: FdUMP که آنزیم تیمیدیلات سنتاز را مهار میکند، FUTP که وارد RNA میشود و FdUTP که وارد DNA میشود؛ نتیجه، اختلال در ساخت DNA و مرگ سلولهای سریعالتکثیر است [۱].
نیمهعمر دارو پس از تزریق سریع فقط ۸ تا ۲۰ دقیقه است [۱]، به همین دلیل در بسیاری از رژیمها بهصورت انفوزیون مداوم داده میشود. بیش از ۸۰٪ دارو توسط آنزیم DPD تجزیه میشود [۱]. لکوورین (فولینیک اسید) غلظت و اثر فلوئورواوراسیل را افزایش میدهد و به همین دلیل اغلب همراه آن تجویز میشود [۴]. کپسیتابین (زلودا) پیشداروی خوراکی همین داروست [۴].
در چه سرطانهایی استفاده میشود؟
| سرطان | موقعیت درمانی |
|---|---|
| سرطان روده بزرگ و راستروده (آدنوکارسینوم) | درمان کمکی پس از جراحی و بیماری پیشرفته؛ همراه لکوورین بهتنهایی یا با اگزالیپلاتین (FOLFOX) یا ایرینوتکان [۱] |
| سرطان سینه (آدنوکارسینوم) | جزئی از رژیم چنددارویی بر پایه سیکلوفسفامید [۱] |
| سرطان معده (آدنوکارسینوم) | جزئی از رژیم چنددارویی پلاتیندار؛ از جمله رژیم FLOT پیش و پس از جراحی [۱، ۶] |
| سرطان مری | همراه سیسپلاتین، بهعنوان پایه ترکیب با ایمنیدرمانی در بیماری پیشرفته (این کاربرد در برچسب FDA فلوئورواوراسیل ذکر نشده است) [۷] |
| سرطان پانکراس (آدنوکارسینوم) | همراه لکوورین یا جزئی از رژیم چنددارویی مانند FOLFIRINOX [۱] |
ویژه پزشکان
| سرطان | شواهد کلیدی |
|---|---|
| سرطان روده بزرگ و راستروده (آدنوکارسینوم) | MOSAIC: بقای بدون بیماری ۳ ساله ۷۸٫۲٪ با FOLFOX در برابر ۷۲٫۹٪ با فلوئورواوراسیل/لکوورین [۲]؛ در بیماری پیشرفته، افزودن اگزالیپلاتین میانه بقای بدون پیشرفت را از ۶٫۲ به ۹٫۰ ماه رساند [۵] |
| سرطان سینه (آدنوکارسینوم) | تأییدشده در برچسب FDA [۱] |
| سرطان معده (آدنوکارسینوم) | FLOT4: میانه بقای کلی ۵۰ ماه با FLOT در برابر ۳۵ ماه با ECF/ECX (HR ۰٫۷۷) [۶] |
| سرطان مری | KEYNOTE-590: با افزودن پمبرولیزوماب به سیسپلاتین و فلوئورواوراسیل، میانه بقای کلی ۱۲٫۴ در برابر ۹٫۸ ماه (HR ۰٫۷۳) [۷] |
| سرطان پانکراس (آدنوکارسینوم) | ACCORD 11 (متاستاتیک): میانه بقای کلی ۱۱٫۱ در برابر ۶٫۸ ماه با جمسیتابین (HR ۰٫۵۷) [۸]؛ PRODIGE 24 (کمکی): میانه بقای کلی ۵۴٫۴ در برابر ۳۵٫۰ ماه (HR ۰٫۶۴) [۹] |
HR: نسبت خطر؛ عدد کمتر از ۱ به نفع رژیم حاوی دارو یا ترکیب جدید است.
نحوه مصرف و دوز
فهرست رژیمهای درمانی و دوز۵ رژیم
فلوئورواوراسیل فقط تزریق وریدی است و در مرکز درمانی آماده و تجویز میشود. بسته به رژیم، بهصورت تزریق سریع (بولوس)، انفوزیون مداوم یا هر دو داده میشود؛ انفوزیونهای طولانی از طریق کاتتر ورید مرکزی (مانند پورت) و با پمپ انفوزیون انجام میشود [۱].
- دوز و برنامه بر اساس نوع سرطان، رژیم درمانی، سطح بدن و تحمل شما تنظیم میشود [۱].
- پیش از هر دوره آزمایش شمارش خون لازم است؛ کمترین تعداد گلبولهای سفید معمولاً ۹ تا ۱۴ روز پس از تزریق رخ میدهد [۱].
- اگر عارضهای شدید رخ دهد، پزشک ممکن است درمان را به تأخیر بیندازد یا دوز را کم کند؛ برنامه را خودسرانه تغییر ندهید و قرار آزمایشها را از دست ندهید [۱].
- پیش از شروع (هشدار جعبهای، بازبینی ۱۰/۲۰۲۵): آزمایش واریانتهای ژن DPYD پیش از شروع، مگر درمان فوری لازم باشد. در واریانتهای هموزیگوت یا هتروزیگوت مرکب منجر به کمبود کامل DPD از مصرف پرهیز شود (هیچ دوزی ایمن ثابت نشده است)؛ در کمبود نسبی، دوز بر اساس تحمل و هدف درمان فردیسازی شود. آزمایش منفی همه خطرها را رد نمیکند [۱]. CPIC کاهش دوز شروع را برای activity score برابر ۱ به میزان ۵۰٪ و برای ۱٫۵ به میزان ۲۵ تا ۵۰٪، و سپس تیتراسیون بر اساس تحمل، توصیه میکند [۳].
- پایش: CBC پیش از هر دوره (نادیر نوتروفیل روز ۹ تا ۱۴)؛ INR یا زمان پروترومبین در مصرف همزمان وارفارین؛ علائم قلبی و عصبی بهویژه در انفوزیون مداوم [۱].
- توقف و کاهش دوز: توقف در اسهال درجه ۳ تا ۴، سندرم دست و پا درجه ۲ تا ۳، موکوزیت درجه ۳ تا ۴ و سرکوب مغز استخوان درجه ۴؛ پس از بهبود به درجه ۱ با دوز کاهشیافته ادامه شود. توقف در آنژین، ایسکمی یا انفارکتوس، آریتمی یا نارسایی قلب، انسفالوپاتی هیپرآمونمیک (همراه درمان کاهنده آمونیاک) و سمیت عصبی (سندرم حاد مخچهای، گیجی، آتاکسی، اختلال بینایی)؛ برای اینها دوزی برای ازسرگیری توصیه نشده است [۱].
- مصرف بیش از حد (اوردوز): یوریدین تریاستات ظرف ۹۶ ساعت پس از پایان انفوزیون [۱].
- تزریق: بولوس از راه یک خط وریدی برقرار؛ انفوزیون مداوم از راه ورید مرکزی با پمپ. در یک خط وریدی همزمان با داروهای دیگر تزریق نشود. محلول رقیقشده یا سرنگ آماده حداکثر ۴ ساعت در دمای اتاق؛ ویال حجیم داروخانهای ۴ ساعت پس از سوراخشدن دور ریخته شود [۱].
- کلیه و کبد: برچسب FDA تعدیل دوز مشخصی برای نارسایی کلیه یا کبد ارائه نمیکند [۱].
ویژه پزشکان
دوزهای استاندارد (برچسب FDA، بازبینی ۱۰/۲۰۲۵)
کولورکتال، رژیم انفوزیونی (مانند FOLFOX، FOLFIRI یا فلوئورواوراسیل/لکوورین)
آدنوکارسینوم کولون و رکتوم؛ همراه لکوورین بهتنهایی یا با اگزالیپلاتین یا ایرینوتکانطول هر دوره: هر ۲ هفته
آدنوکارسینوم کولون و رکتوم؛ همراه لکوورین بهتنهایی یا با اگزالیپلاتین یا ایرینوتکان [۱]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| هر دوره | |||
| فلوئورواوراسیل (بولوس) | ۴۰۰ میلیگرم/مترمربع | وریدی بولوس | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (انفوزیون) | ۲۴۰۰ تا ۳۰۰۰ میلیگرم/مترمربع | انفوزیون وریدی مداوم ۴۶ ساعته (ورید مرکزی، پمپ) | شروع روز ۱ |
دوز لکوورین و داروهای همراه طبق برچسب همان داروها [۱].
کولورکتال، رژیم بولوس هفتگی
همراه لکوورینطول هر دوره: دورههای ۸ هفتهای
همراه لکوورین [۱]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| هر دوره | |||
| فلوئورواوراسیل | ۵۰۰ میلیگرم/مترمربع | وریدی بولوس | روزهای ۱، ۸، ۱۵، ۲۲، ۲۹ و ۳۶ |
در برنامه هفتگی، CBC هفتگی [۱].
سرطان سینه (رژیم بر پایه سیکلوفسفامید)
آدنوکارسینوم سینه؛ جزئی از رژیم چندداروییطول هر دوره: هر ۲۸ روز
آدنوکارسینوم سینه؛ جزئی از رژیم چنددارویی [۱]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| هر دوره | |||
| فلوئورواوراسیل | ۵۰۰ یا ۶۰۰ میلیگرم/مترمربع | وریدی | روزهای ۱ و ۸ |
سرطان معده (رژیم پلاتیندار)
آدنوکارسینوم معده؛ جزئی از رژیم چنددارویی پلاتیندارطول هر دوره: بسته به دوز و رژیم
آدنوکارسینوم معده؛ جزئی از رژیم چنددارویی پلاتیندار [۱]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| هر دوره | |||
| فلوئورواوراسیل | ۲۰۰ تا ۱۰۰۰ میلیگرم/مترمربع | انفوزیون وریدی مداوم ۲۴ ساعته | تعداد روزها بسته به رژیم |
سرطان پانکراس (فلوئورواوراسیل/لکوورین یا رژیم چنددارویی مانند FOLFIRINOX)
آدنوکارسینوم پانکراسطول هر دوره: هر ۲ هفته
آدنوکارسینوم پانکراس [۱]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| هر دوره | |||
| فلوئورواوراسیل (بولوس) | ۴۰۰ میلیگرم/مترمربع | وریدی بولوس | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (انفوزیون) | ۲۴۰۰ میلیگرم/مترمربع | انفوزیون وریدی مداوم ۴۶ ساعته | شروع روز ۱ |
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلولهای خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
عوارض جانبی
عوارض شایع
برچسب فعلی FDA فلوئورواوراسیل جدول فراوانی عوارض ندارد. نوع و شدت عوارض به روش تجویز بستگی دارد: سندرم دست و پا با انفوزیون مداوم شایعتر است و معمولاً پس از ۸ تا ۹ هفته ظاهر میشود، در حالی که زخم دهان با تزریق سریع شایعتر است [۱]. جدول زیر فراوانی عوارض رژیم بولوس فلوئورواوراسیل و لکوورین (رژیم Mayo) را در گروه مقایسه کارآزمایی X-ACT نشان میدهد [۴].
| عارضه | همه درجات | درجه ۳ یا ۴ |
|---|---|---|
| اسهال | ۶۵٪ | ۱۴٪ |
| زخم و التهاب دهان | ۶۰٪ | ۱۴٪ |
| تهوع | ۴۷٪ | ۲٪ |
| استفراغ | ۲۱٪ | ۲٪ |
| درد شکم | ۱۶٪ | ۲٪ |
| خستگی | ۱۶٪ | ۱٪ |
| سندرم دست و پا | ۹٪ | کمتر از ۱٪ |
| کاهش نوتروفیل (آزمایش خون) | — | ۲۶٪ |
منبع: برچسب FDA زلودا، دادههای گروه فلوئورواوراسیل/لکوورین در X-ACT [۴]. سایر عوارض گزارششده پس از عرضه: حساسیت به نور و تیرگی پوست، تیرگی مسیر رگ، تغییرات و ریزش ناخن، خشکی و ترک پوست، اشکریزش و تنگی مجرای اشکی، خونریزی بینی [۱].
عوارض جدی
هشدار جعبهای: بیماران با کمبود کامل آنزیم DPD در معرض عوارض زودرس، شدید و گاه کشنده (زخم شدید مخاط، اسهال، نوتروپنی و عوارض عصبی) هستند. حدود ۳ تا ۵٪ از جمعیت سفیدپوست کمبود نسبی و ۰٫۲٪ کمبود کامل DPD دارند؛ آزمایش DPYD پیش از شروع توصیه میشود، هرچند آزمایش منفی همه خطرها را رد نمیکند [۱].
سایر هشدارهای برچسب [۱]:
- عوارض قلبی: آنژین، سکته قلبی، آریتمی و نارسایی قلب؛ انفوزیون مداوم و بیماری عروق کرونر از عوامل خطرند.
- انسفالوپاتی هیپرآمونمیک: گیجی، بیقراری ذهنی، اختلال تعادل یا کما همراه افزایش آمونیاک خون، معمولاً ظرف ۷۲ ساعت از شروع انفوزیون.
- عوارض عصبی: سندرم حاد مخچهای، گیجی، عدم تعادل و اختلالات بینایی.
- اسهال شدید و موکوزیت شدید (زخم دهان، گلو و مری).
- سرکوب شدید و گاه کشنده مغز استخوان (نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کمخونی).
- افزایش INR با وارفارین.
- آسیب به جنین؛ همچنین واکنشهای آلرژیک و آنافیلاکسی پس از عرضه گزارش شده است.
کی باید با پزشک تماس بگیرم؟
در این موارد فوراً با پزشک تماس بگیرید یا به اورژانس بروید [۱]:
- درد قفسه سینه، تنگی نفس، سرگیجه یا سبکی سر
- گیجی، سردرگمی یا هر تغییر در هوشیاری؛ اختلال تعادل یا هماهنگی؛ اختلال بینایی
- تب یا هر نشانه عفونت (دمای بدن را روزانه اندازه بگیرید)
- اسهال شدید
- زخمهای دردناک دهان که خوردن و نوشیدن را کم کرده است
- سوزنسوزن شدن یا سوزش، قرمزی، پوستهریزی، تورم، تاول یا زخم کف دست یا پا
- هرگونه بارداری در طول درمان یا تا ۳ ماه پس از آخرین دوز
تداخلات، بارداری و احتیاطها
- داروهای دیگر: همه داروهایتان، بهویژه وارفارین یا سایر ضدانعقادهای کومارینی را به پزشک بگویید؛ INR باید دقیق پایش شود. احتمالاً این تداخل از مهار آنزیم CYP2C9 ناشی میشود [۱].
- اسید فولیک و لکوورین سمیت فلوئورواوراسیل را افزایش میدهند؛ مرگ ناشی از التهاب شدید روده، اسهال و کمآبی در سالمندانی که لکوورین و فلوئورواوراسیل هفتگی میگرفتند گزارش شده است [۴]. مکملهای حاوی فولات را فقط با نظر پزشک مصرف کنید [۴].
- پیشگیری از بارداری: زنان در سن باروری و مردان دارای همسر در سن باروری در طول درمان و تا ۳ ماه پس از آخرین دوز از روش مؤثر پیشگیری استفاده کنند. دارو ممکن است باروری زن و مرد را کاهش دهد [۱].
- شیردهی: برچسب توصیه میکند شیردهی در طول درمان قطع شود [۱].
- آزمایشها: قرارهای آزمایش خون را منظم رعایت کنید [۱].
- پمپ انفوزیون: فلوئورواوراسیل داروی سیتوتوکسیک است و آمادهسازی آن با رعایت اصول ایمنی داروهای خطرناک انجام میشود [۱]؛ در صورت نشت یا اشکال پمپ با تیم درمان تماس بگیرید.
پرسشهای متداول
فرق فلوئورواوراسیل با کپسیتابین چیست؟
پمپ ۴۶ ساعته برای چیست؟
در رژیمهای رایج سرطان روده و پانکراس، پس از یک تزریق سریع، بخش اصلی دوز بهصورت انفوزیون مداوم طی ۴۶ ساعت و هر ۲ هفته یکبار از طریق کاتتر ورید مرکزی و با پمپ داده میشود [۱].
چرا قبل از شروع، آزمایش ژنتیکی DPYD میخواهند؟
چرا قبل از هر دوره آزمایش خون لازم است؟
فلوئورواوراسیل میتواند تعداد گلبولها را بهشدت کاهش دهد؛ کمترین مقدار گلبول سفید معمولاً ۹ تا ۱۴ روز پس از تزریق است و در صورت کاهش شدید، دوره بعد به تأخیر میافتد یا دوز کم میشود [۱].
آیا در دوران بارداری یا شیردهی میتوان این دارو را گرفت؟
فلوئورواوراسیل میتواند به جنین آسیب بزند؛ تا ۳ ماه پس از آخرین دوز از بارداری پیشگیری کنید و در طول درمان شیر ندهید [۱].
شواهد علمی
مطالعات کلیدی
۱۲ موردمدت شیمیدرمانی کمکی در سرطان کولون مرحله ۳
شیمیدرمانی پیرامون جراحی با فلوئورواوراسیل بههمراه لکوورین، اگزالیپلاتین و دوستاکسل در برابر فلوئورواوراسیل یا کپسیتابین بههمراه سیسپلاتین و اپیروبیسین در آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ موضعی و قابلجراحی معده یا محل اتصال معده به مری (FLOT4): کارآزمایی تصادفی فاز ۲/۳
FOLFIRINOX در برابر جمسیتابین برای سرطان متاستاتیک پانکراس
آتزولیزوماب همراه با FOLFOX برای سرطان کولون مرحله ۳ با کمبود ترمیم ناجفتشدگی
انکورافنیب، ستوکسیماب و mFOLFOX6 در سرطان کولورکتال دارای جهش BRAF
NALIRIFOX در برابر نبپاکلیتاکسل و جمسیتابین در بیماران درماننشده مبتلا به آدنوکارسینوم مجرایی متاستاتیک پانکراس (NAPOLI ۳): کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و باز
زولبتوکسیماب بههمراه mFOLFOX6 در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری CLDN18.2-مثبت، HER2-منفی، درماننشده، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابلجراحی یا متاستاتیک (SPOTLIGHT): کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و فاز ۳
پمبرولیزوماب همراه شیمیدرمانی در برابر شیمیدرمانی تنها در درمان خط اول سرطان پیشرفته مری (KEYNOTE-590): کارآزمایی تصادفی فاز ۳ کنترلشده با دارونما
پمبرولیزوماب بههمراه شیمیدرمانی در برابر دارونما بههمراه شیمیدرمانی در سرطان پیشرفتهٔ معده HER2-منفی (KEYNOTE-859): کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و فاز ۳
FOLFIRINOX یا جمسیتابین بهعنوان درمان کمکی (ادجوانت) در سرطان پانکراس
شیمیدرمانی نئوادجوانت با FOLFIRINOX و شیمیپرتودرمانی پیش از عمل در بیماران مبتلا به سرطان رکتوم پیشرفته موضعی (UNICANCER-PRODIGE 23): کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، باز، فاز ۳
نیولوماب بههمراه شیمیدرمانی در برابر شیمیدرمانی بهتنهایی بهعنوان درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده، محل اتصال معده به مری و مری (CheckMate 649): کارآزمایی تصادفی، باز و فاز ۳
رهنمودهای بالینی
۴ موردسرطان کولون موضعی: رهنمود بالینی ESMO برای تشخیص، درمان و پیگیری
سرطان رکتوم موضعی: رهنمود بالینی ESMO برای تشخیص، درمان و پیگیری
سرطان معده: رهنمود بالینی ESMO برای تشخیص، درمان و پیگیری
سرطان پانکراس: رهنمود بالینی ESMO برای تشخیص، درمان و پیگیری
منابع علمی
۹ منبعنمایش همه منابع، ۷ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شمارههای داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شدهاند.
- ۱
- ۲Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer
- ۳
- ۴
- ۵Leucovorin and Fluorouracil With or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer
- ۶Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial
- ۷Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study
- ۸FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer
- ۹FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ بهروزرسانی شده است. محتوای این وبسایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاعرسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.