کارآزمایی بالینیفاز ۳سارکوم (سرطان بافت نرم و استخوان)

مقایسه MAPIE با MAP در بیماران با پاسخ ضعیف به شیمی‌درمانی پیش از جراحی در استئوسارکوم درجه بالای تازه تشخیص‌داده‌شده (EURAMOS-1): یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده بین‌المللی و باز

Lancet Oncol · ۲۰۱۶۶۱۸ بیمار با پاسخ ضعیف تصادفی شدند (۳۱۰ MAP و ۳۰۸ MAPIE) از ۲٬۲۶۰ بیمار ثبت‌شده در ۳۲۵ مرکز در ۱۷ کشور

Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trialMarina NM, Smeland S, Bielack SS, et al. Lancet Oncol. 2016. 17:1396-1408

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: EURAMOS-1
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده بین‌المللی، باز و فاز ۳ با همکاری چهار گروه COG، COSS، EOI و SSG؛ ثبت بیماران پیش از شیمی‌درمانی و تصادفی‌سازی ۱:۱ پس از جراحی با بلوک‌های جایگشتی پنهان و طبقه‌بندی بر اساس گروه کارآزمایی، محل تومور و وجود متاستاز
حجم نمونه: ۶۱۸ بیمار با پاسخ ضعیف تصادفی شدند (۳۱۰ MAP و ۳۰۸ MAPIE) از ۲٬۲۶۰ بیمار ثبت‌شده در ۳۲۵ مرکز در ۱۷ کشور
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۱۶
شناسه کارآزمایی: NCT00134030

به زبان ساده

نوجوانان و جوانانی که استئوسارکوم داشتند و تومورشان به شیمی‌درمانی پیش از جراحی پاسخ کافی نداده بود، پس از جراحی یا همان سه داروی قبلی (MAP) را گرفتند یا دو داروی دیگر هم به آن اضافه شد. افزودن داروها نتیجه را بهتر نکرد و عوارض بیشتری داشت؛ پس ادامه همان MAP پس از جراحی درمان استاندارد ماند.

نتایج کلیدی

HR ‏۰٫۹۸ (۹۵٪ CI ‏۰٫۷۸–۱٫۲۳)

بقای بدون رویداد (MAPIE در برابر MAP)

p=۰٫۸۶؛ خطرها نامتناسب (p=۰٫۰۰۰۳)؛ ۳۰۷ رویداد

۵۳٪ (MAPIE) در برابر ۵۵٪ (MAP)

بقای بدون رویداد ۳ ساله

تفاوت RMST ‏۰٫۸ ماه (۹۵٪ CI ‏−۳٫۳ تا ۴٫۹)؛ p=۰٫۶۹

۵۷٪ در برابر ۶۰٪

بقای بدون رویداد ۳ ساله در بیماری موضعی

HR ‏۱٫۰۳ (۰٫۸۱–۱٫۳۳)؛ ۵۴۱ بیمار

۱۸٪ در برابر ۲۴٪

بقای بدون رویداد ۳ ساله با متاستاز در زمان ثبت

MAPIE در برابر MAP

۷۷٪ در برابر ۷۲٪

بقای کلی ۳ ساله

HR ‏۰٫۹۷ (۰٫۷۳–۱٫۲۹)؛ p=۰٫۸۶؛ داده‌ها نابالغ

۱۰ در برابر ۳ بیمار

بدخیمی دوم

HR اختصاصی علت ۳٫۲۴ (۰٫۸۷–۱۲٫۰۶)؛ p=۰٫۰۷۹

۶۲٫۱ ماه

پیگیری میانه

IQR ‏۴۶٫۶–۷۶٫۶

داروهای این مطالعه:اتوپوزاید دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

MAP (استئوسارکوم)

استئوسارکوم درجه بالای قابل جراحی، ۴۰ سال یا کمتر (جمعیت EURAMOS-1)؛ پیش و پس از جراحی؛ ادامه همان MAP پس از جراحی حتی با پاسخ بافت‌شناسی ضعیفدر صفحه «سارکوم (سرطان بافت نرم و استخوان)» · استئوسارکوم: شیمی‌درمانی MAP

استئوسارکوم درجه بالای قابل جراحی، ۴۰ سال یا کمتر (جمعیت EURAMOS-1)؛ پیش و پس از جراحی؛ ادامه همان MAP پس از جراحی حتی با پاسخ بافت‌شناسی ضعیف

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
هر دوره ۵ هفته‌ای MAP
سیس‌پلاتین	۱۲۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی: ۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز طی ۴ ساعت برای ۲ روز، یا انفوزیون پیوسته ۷۲ ساعته	هفته ۱
دوکسوروبیسین	۳۷٫۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز (جمعاً ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع)	وریدی (در ثبت کارآزمایی: انفوزیون پیوسته ۴۸ ساعته)	روز ۱ و ۲ هفته ۱
متوترکسات با دوز بالا	۱۲ گرم/مترمربع (حداکثر ۲۰ گرم در هر دوز)	انفوزیون وریدی ۴ ساعته با هیدراتاسیون زیاد و قلیایی‌سازی ادرار	هفته ۴ و ۵
لکوورین	۱۵ میلی‌گرم/مترمربع	طبق پروتکل	از ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از متوترکسات تا سطح کمتر از ۰٫۱ میکرومولار

طول هر دوره: هر دوره ۵ هفته: سیس‌پلاتین و دوکسوروبیسین در هفته ۱، متوترکسات در هفته ۴ و ۵
مدت درمان: پیش از جراحی ۲ دوره (۱۰ هفته): سیس‌پلاتین و دوکسوروبیسین هفته ۱ و ۶، متوترکسات هفته‌های ۴، ۵، ۹ و ۱۰؛ سپس جراحی. پس از جراحی: سیس‌پلاتین هفته ۱۲ و ۱۷، دوکسوروبیسین هفته‌های ۱۲، ۱۷، ۲۲ و ۲۶ و متوترکسات هفته‌های ۱۵، ۱۶، ۲۰، ۲۱، ۲۴، ۲۵، ۲۸ و ۲۹؛ جمعاً ۲۹ هفته (۴ دوره MAP و ۲ دوره متوترکسات و دوکسوروبیسین)؛ سیس‌پلاتین تجمعی ۴۸۰ میلی‌گرم/مترمربع

دوزها طبق متن کامل EURAMOS-1 (در مراکز COG حداکثر دوز متوترکسات ۲۰ گرم بود)؛ برچسب FDA متوترکسات: معمولاً ۱۲ گرم/مترمربع (حداکثر ۲۰ گرم در هر دوز) انفوزیون ۴ ساعته همراه لکوورین. شروع دوره‌های سیس‌پلاتین و دوکسوروبیسین با ANC ‏۷۵۰ و پلاکت ۷۵٬۰۰۰ و HD-MTX با ANC ‏۲۵۰ و پلاکت ۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر. زمان‌بندی دوره‌های پس از جراحی طبق ثبت کارآزمایی در ClinicalTrials.gov. در بیماران بالای ۴۰ سال، HD-MTX دشوارتر است و رژیم‌های دوکسوروبیسین، سیس‌پلاتین و ایفوسفامید جایگزین‌اند.

در صفحه «سارکوم (سرطان بافت نرم و استخوان)» · استئوسارکوم: شیمی‌درمانی MAP

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱MAP (۳۱۰ بیمار)

پیش از جراحی (همه بیماران، ۱۰ هفته): سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۱۲۰ میلی‌گرم/مترمربع (۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز طی ۴ ساعت برای ۲ روز در مراکز COG یا انفوزیون پیوسته ۷۲ ساعته در سایر مراکز) و دوکسوروبیسین (Doxorubicin) ۳۷٫۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز در روز ۱ و ۲ (هفته‌های ۱ و ۶)، سپس متوترکسات با دوز بالا (Methotrexate) ۱۲ گرم/مترمربع طی ۴ ساعت (حداکثر ۲۰ گرم در مراکز COG) با هیدراتاسیون زیاد، قلیایی‌سازی و لکوورین ۱۵ میلی‌گرم/مترمربع از ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از متوترکسات تا سطح کمتر از ۰٫۱ میکرومولار (هفته‌های ۴، ۵، ۹ و ۱۰). پس از جراحی: همان دوزها؛ در مجموع ۲۹ هفته درمان شامل ۴ دوره MAP و ۲ دوره متوترکسات و دوکسوروبیسین؛ سیس‌پلاتین پس از دوز تجمعی ۴۸۰ میلی‌گرم/مترمربع قطع می‌شد. طبق ثبت ClinicalTrials.gov: دوکسوروبیسین انفوزیون پیوسته ۴۸ ساعته در هفته‌های ۱۲، ۱۷، ۲۲ و ۲۶، سیس‌پلاتین طی ۴ ساعت در روز ۱ و ۲ هفته‌های ۱۲ و ۱۷، و متوترکسات طی ۴ ساعت در هفته‌های ۱۵، ۱۶، ۲۰، ۲۱، ۲۴، ۲۵، ۲۸ و ۲۹.

۲MAPIE (۳۰۸ بیمار)

MAP پس از جراحی به‌عنوان پایه، همراه ایفوسفامید (Ifosfamide) با دوز بالا ۱۴ گرم/مترمربع (۲٫۸ گرم/مترمربع در روز) با مسنا هم‌دوز و سپس اتوپوزاید (Etoposide) ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز طی ۱ ساعت در روز ۱ تا ۵ (سه دوره پس از جراحی)؛ دو دوره دیگر ایفوسفامید ۳ گرم/مترمربع در روز در روز ۱ تا ۳ (۹ گرم/مترمربع) با مسنا، همراه دوکسوروبیسین استاندارد. مدت درمان ۴۰ هفته. فاکتور رشد میلوئید طبق روال محلی مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (Lancet Oncol ۲۰۱۶؛ دسترسی آزاد در PMC) و ثبت ClinicalTrials.gov NCT00134030 (زمان‌بندی هفته‌به‌هفته پس از جراحی)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۴۰ سال یا کمتر با استئوسارکوم درجه بالای تازه تشخیص‌داده‌شده، موضعی یا متاستاتیک، در اندام یا اسکلت محوری که به نظر تیم درمان قابل جراحی بود؛ وضعیت عملکرد Karnofsky یا Lansky دست‌کم ۶۰، کارکرد طبیعی قلب (کسر کوتاه‌شدگی بیش از ۲۸٪)، شنوایی طبیعی و مغز استخوان طبیعی. شرط تصادفی‌سازی: پاسخ بافت‌شناسی ضعیف (۱۰٪ یا بیشتر تومور زنده)، دریافت دقیقاً ۲ دوره سیس‌پلاتین و دوکسوروبیسین و دست‌کم ۲ و حداکثر ۶ دوز متوترکسات پیش از جراحی، برداشتن کامل ماکروسکوپیک تومور اولیه و تصادفی‌سازی ظرف ۳۵ روز پس از جراحی.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون رویداد از زمان تصادفی‌سازی (عود موضعی، متاستاز تازه یا پیشرفت متاستاز، بدخیمی دوم یا مرگ) در جمعیت قصد درمان. پیامدهای ثانویه: بقای کلی، سمیت کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت و کیفیت زندگی. با عدم تناسب خطرها، تفاوت با میانگین زمان محدودشده تا رویداد (RMST) برآورد شد.

ایمنی و عوارض

نوتروپنی درجه ۳–۴: ۸۹٪ (MAP) و ۹۰٪ (MAPIE)؛ ترومبوسیتوپنی: ۷۸٪ و ۸۳٪؛ تب نوتروپنیک بدون عفونت مستند: ۵۰٪ و ۷۳٪. سمیت غیرخونی درجه ۴: ۱۲٪ (۳۵ از ۳۰۱) در برابر ۲۴٪ (۷۱ از ۲۹۸)، بیشتر عفونت با نوتروپنی، تب نوتروپنیک و هیپوفسفاتمی. سمیت درجه ۳ یا بالاتر در ۹۵٪ و ۹۴٪. دو مرگ در درمان پس از جراحی: عفونت (MAP) و اختلال سیستولی بطن چپ (MAPIE)؛ یک انفارکتوس مغز استخوان ناشی از متوترکسات. در پیگیری طولانی، نارسایی کلیه درجه ۳ (۴ نفر) و درجه ۴ (۱ نفر) فقط در گروه MAPIE گزارش شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

EURAMOS-1 بزرگ‌ترین کارآزمایی استئوسارکوم است و نشان داد تغییر شیمی‌درمانی پس از جراحی بر پایه پاسخ بافت‌شناسی ضعیف (افزودن ایفوسفامید و اتوپوزاید) سودی ندارد؛ MAP پیش و پس از جراحی استاندارد مراقبت این بیماران است. رهنمود ESMO–EURACAN–GENTURIS–ERN PaedCan ۲۰۲۱ افزودن ایفوسفامید و اتوپوزاید در پاسخ ضعیف را خارج از کارآزمایی توصیه نمی‌کند [I, D]. در کل کوهورت EURAMOS-1 (بیش از ۲٬۰۰۰ بیمار)، بقای کلی ۵ ساله از زمان بیوپسی ۷۱٪ بود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی EURAMOS-1 را طراحی کردیم تا بررسی کنیم آیا تشدید شیمی‌درمانی پس از جراحی در بیمارانی که تومورشان پاسخ ضعیفی به شیمی‌درمانی پیش از جراحی نشان داده است (۱۰٪ یا بیشتر تومور زنده)، بقای بدون رویداد را در بیماران مبتلا به استئوسارکوم درجه بالا بهتر می‌کند.

روش‌ها

EURAMOS-1 یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی بین‌المللی، باز و فاز ۳ بود. بیماران ۴۰ سال یا کمتر با استئوسارکوم درجه بالای تازه تشخیص‌داده‌شده و قابل جراحی که رضایت داده بودند، برای تصادفی‌سازی واجد شرایط بودند. بیماران به‌طور تصادفی (۱:۱) با بلوک‌های جایگشتی پنهان و سه عامل طبقه‌بندی (گروه کارآزمایی؛ محل تومور [پروگزیمال فمور یا پروگزیمال هومروس در برابر سایر نقاط اندام در برابر اسکلت محوری]؛ و وجود متاستاز [خیر در برابر بله یا احتمالی]) به سیس‌پلاتین، دوکسوروبیسین و متوترکسات پس از جراحی (MAP) یا MAP همراه ایفوسفامید و اتوپوزاید (MAPIE) تخصیص یافتند. رژیم MAP شامل سیس‌پلاتین ۱۲۰ میلی‌گرم/مترمربع و دوکسوروبیسین ۳۷٫۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز در روزهای ۱ و ۲ (در هفته‌های ۱ و ۶) بود که ۳ هفته بعد متوترکسات با دوز بالا ۱۲ گرم/مترمربع طی ۴ ساعت به دنبال آن می‌آمد. رژیم MAPIE شامل MAP به‌عنوان پایه، همراه ایفوسفامید با دوز بالا (۱۴ گرم/مترمربع) به میزان ۲٫۸ گرم/مترمربع در روز با محافظت ادراری مسنا با دوز برابر و سپس اتوپوزاید ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز طی ۱ ساعت در روزهای ۱ تا ۵ بود. پیامد اولیه، بقای بدون رویداد در جمعیت قصد درمان بود. این کارآزمایی با شماره NCT00134030 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۱۴ آوریل ۲۰۰۵ و ۳۰ ژوئن ۲۰۱۱، ‏۲٬۲۶۰ بیمار از ۳۲۵ مرکز در ۱۷ کشور ثبت شدند. ۶۱۸ بیمار با پاسخ ضعیف به‌طور تصادفی تخصیص یافتند: ۳۱۰ نفر به MAP و ۳۰۸ نفر به MAPIE. میانه پیگیری ۶۲٫۱ ماه (IQR ‏۴۶٫۶–۷۶٫۶) بود؛ ۶۲٫۳ ماه (IQR ‏۴۶٫۹–۷۷٫۱) در گروه MAP و ۶۱٫۱ ماه (IQR ‏۴۶٫۵–۷۵٫۳) در گروه MAPIE. ۳۰۷ رویداد بقای بدون رویداد گزارش شد (۱۵۳ در گروه MAP در برابر ۱۵۴ در گروه MAPIE) و ۱۹۳ مرگ (۱۰۱ در گروه MAP در برابر ۹۲ در گروه MAPIE). بقای بدون رویداد بین دو گروه درمانی تفاوتی نداشت (نسبت خطر [HR] ‏۰٫۹۸ [۹۵٪ CI ‏۰٫۷۸–۱٫۲۳])؛ خطرها نامتناسب بودند (p=۰٫۰۰۰۳). شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳–۴ عبارت بودند از نوتروپنی (۲۶۸ [۸۹٪] بیمار در MAP در برابر ۲۶۸ [۹۰٪] در MAPIE)، ترومبوسیتوپنی (۲۳۱ [۷۸٪] در MAP در برابر ۲۴۸ [۸۳٪] در MAPIE) و تب نوتروپنیک بدون عفونت مستند (۱۴۹ [۵۰٪] در MAP در برابر ۲۱۷ [۷۳٪] در MAPIE). MAPIE با سمیت غیرخونی درجه ۴ بیشتری نسبت به MAP همراه بود (۳۵ [۱۲٪] از ۳۰۱ در گروه MAP در برابر ۷۱ [۲۴٪] از ۲۹۸ در گروه MAPIE). دو بیمار در طول درمان پس از جراحی فوت کردند: یکی بر اثر عفونت (هرچند شمارش مطلق نوتروفیل طبیعی بود) که قطعاً با درمان MAP (به‌ویژه دوکسوروبیسین و سیس‌پلاتین) مرتبط بود، و دیگری بر اثر اختلال عملکرد سیستولی بطن چپ که احتمالاً با درمان MAPIE (به‌ویژه دوکسوروبیسین) مرتبط بود. یک واکنش جانبی جدی غیرمنتظره مشکوک در گروه MAP گزارش شد: انفارکتوس مغز استخوان ناشی از متوترکسات.

تفسیر

نتایج EURAMOS-1 افزودن ایفوسفامید و اتوپوزاید به شیمی‌درمانی پس از جراحی را در بیماران مبتلا به استئوسارکوم با پاسخ ضعیف پشتیبانی نمی‌کند، زیرا تجویز آن با سمیت بیشتر و بدون بهبود بقای بدون رویداد همراه بود. این نتایج، استاندارد مراقبت را برای این جمعیت تعریف می‌کند. برای بهبود پیامدها در این وضعیت به راهبردهای تازه نیاز است.

منبع مالی

شورای پژوهش پزشکی بریتانیا، مؤسسه ملی سرطان آمریکا، بنیاد علوم اروپا، St Anna Kinderkrebsforschung، Fonds National de la Recherche Scientifique، Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen، سازمان والدین، شورای پژوهش پزشکی دانمارک، آکادمی فنلاند، Deutsche Forschungsgemeinschaft، Deutsche Krebshilfe، وزارت فدرال آموزش و پژوهش آلمان، بنیاد Semmelweis، ZonMw (شورای پژوهش پزشکی هلند)، شورای پژوهش نروژ، گروه سارکوم اسکاندیناوی، گروه انکولوژی کودکان سوئیس، Cancer Research UK، مؤسسه ملی پژوهش سلامت بریتانیا، بیمارستان‌های کالج دانشگاهی لندن و مرکز پژوهش زیست‌پزشکی.

محدودیت‌ها

شمار بیماران تصادفی‌شده کمتر از هدف بود (۶۱۸ در برابر ۶۹۳) و ۴۲٪ پاسخ‌دهندگان ضعیف تصادفی نشدند؛ رویدادها هم کمتر از برنامه بود (۳۰۷ در برابر ۳۷۸)، پس توان آماری کمتر شد. پیامدها به‌طور مرکزی بازبینی نشدند و داده‌های بقای کلی نابالغ بود. شاید زمان مداخله (اولین ایفوسفامید در هفته ۱۷) دیر بود. فقط بیماران ۴۰ سال یا کمتر وارد شدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.