کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان رحم (سرطان آندومتر)

دوستارلیماب برای سرطان آندومتر پیشرفته اولیه یا عودکرده

N Engl J Med · ۲۰۲۳۴۹۴ بیمار (۲۴۵ در گروه دوستارلیماب و ۲۴۹ در گروه دارونما)؛ ۱۱۸ بیمار dMMR/MSI-H

Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial CancerMirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al. N Engl J Med. 2023. 388:2145-2158

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: RUBY (ENGOT-EN6/GOG-3031)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی جهانی، تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونمای فاز ۳ (بخش ۱)؛ تصادفی‌سازی ۱:۱
حجم نمونه: ۴۹۴ بیمار (۲۴۵ در گروه دوستارلیماب و ۲۴۹ در گروه دارونما)؛ ۱۱۸ بیمار dMMR/MSI-H
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03981796

به زبان ساده

زنانی که سرطان رحم پیشرفته یا برگشته داشتند، شیمی‌درمانی معمول را با ایمنی‌درمانی دوستارلیماب یا با دارونما گرفتند و بعد دوستارلیماب یا دارونما را تا ۳ سال ادامه دادند. ایمنی‌درمانی بیماری را دیرتر به پیشرفت رساند و در پیگیری بعدی عمر را هم بیشتر کرد؛ بیشترین سود در تومورهای با نقص ترمیم DNA (dMMR) بود. عوارض شدید در گروه ایمنی‌درمانی بیشتر بود.

نتایج کلیدی

۶۱٫۴٪ در برابر ۱۵٫۷٪

dMMR/MSI-H: بقای بدون پیشرفت ۲۴ ماهه

HR ‏۰٫۲۸ (۹۵٪ CI ۰٫۱۶–۰٫۵۰)؛ P<۰٫۰۰۱

۳۶٫۱٪ در برابر ۱۸٫۱٪

کل جمعیت: بقای بدون پیشرفت ۲۴ ماهه

HR ‏۰٫۶۴ (۰٫۵۱–۰٫۸۰)؛ P<۰٫۰۰۱

۷۱٫۳٪ در برابر ۵۶٫۰٪

کل جمعیت: بقای کلی ۲۴ ماهه (تحلیل میانی اول)

HR ‏۰٫۶۴ (۰٫۴۶–۰٫۸۷)

HR ‏۰٫۶۹

کل جمعیت: بقای کلی در تحلیل میانی دوم (Ann Oncol ۲۰۲۴)

۹۵٪ CI ۰٫۵۴–۰٫۸۹؛ P=۰٫۰۰۲۰؛ بلوغ ۵۱٪

HR ‏۰٫۳۲

dMMR/MSI-H: بقای کلی (تحلیل میانی دوم)

۰٫۱۷–۰٫۶۳؛ P اسمی ۰٫۰۰۰۲

HR ‏۰٫۷۹

pMMR/MSS: بقای کلی (تحلیل میانی دوم)

۰٫۶۰–۱٫۰۴؛ P اسمی ۰٫۰۴۹۳

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

دوستارلیماب + کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل (RUBY)

خط اول: مرحله III یا IV اولیه یا نخستین عود؛ اندیکاسیون FDA صرف‌نظر از وضعیت MMRدر صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · بیماری پیشرفته یا عودکرده: خط اول

خط اول: مرحله III یا IV اولیه یا نخستین عود؛ اندیکاسیون FDA صرف‌نظر از وضعیت MMR

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
همراه شیمی‌درمانی: ۶ دوره هر ۲۱ روز
دوستارلیماب	۵۰۰ میلی‌گرم (انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای)	وریدی	روز ۱، پیش از شیمی‌درمانی
کربوپلاتین	AUC ۵	وریدی	روز ۱
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
نگه‌دارنده
دوستارلیماب	۱۰۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۶ هفته

طول هر دوره: ۲۱ روز در ۶ دوره اول، سپس هر ۶ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۳ سال

منبع دوز: مقاله و برچسب FDA. عوارض جدی و شدید با دوستارلیماب بیشتر بود؛ شایع‌ترین عوارض تهوع (۵۳٫۹٪)، ریزش مو (۵۳٫۵٪) و خستگی (۵۱٫۹٪). صفحه رژیم: دوستارلیماب همراه کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل

در صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · بیماری پیشرفته یا عودکرده: خط اول

RUBY

سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکردهدر صفحه «دوستارلیماب همراه کربوپلاتین-پاکلی‌تاکسل در سرطان آندومتر (RUBY)»

سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
مرحله ۱: ۶ دوره
دوستارلیماب	۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱
کربوپلاتین	AUC ۵	وریدی	روز ۱
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
مرحله ۲
دوستارلیماب	۱۰۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۶ هفته

طول هر دوره: شیمی‌درمانی هر ۲۱ روز؛ نگه‌دارنده هر ۶ هفته
مدت درمان: دوستارلیماب تا ۳ سال

مطابق RUBY.

منبع دوز:.

در صفحه «دوستارلیماب همراه کربوپلاتین-پاکلی‌تاکسل در سرطان آندومتر (RUBY)»

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱دوستارلیماب + کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل (۲۴۵ بیمار)

دوستارلیماب (Dostarlimab) ۵۰۰ میلی‌گرم وریدی (انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای، پیش از شیمی‌درمانی) همراه کربوپلاتین (Carboplatin) AUC ۵ و پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته برای ۶ دوره؛ سپس دوستارلیماب ۱۰۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۶ هفته تا حداکثر ۳ سال.

۲دارونما + کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل (۲۴۹ بیمار)

دارونما همراه همان کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل هر ۳ هفته برای ۶ دوره؛ سپس دارونما هر ۶ هفته تا حداکثر ۳ سال.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله و برچسب FDA جمپرلی (Jemperli؛ مدت انفوزیون و ترتیب تجویز)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته اولیه مرحله III یا IV یا نخستین عود. از ۴۹۴ بیمار، ۱۱۸ نفر (۲۳٫۹٪) تومور با نقص ترمیم ناجور یا ناپایداری بالای ریزماهواره (dMMR/MSI-H) داشتند.

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه دوگانه: بقای بدون پیشرفت با ارزیابی پژوهشگر طبق RECIST نسخه ۱٫۱، و بقای کلی. ایمنی نیز ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارضی که در طول درمان رخ داد یا بدتر شد: تهوع (۵۳٫۹٪ در گروه دوستارلیماب و ۴۵٫۹٪ در گروه دارونما)، ریزش مو (۵۳٫۵٪ و ۵۰٫۰٪) و خستگی (۵۱٫۹٪ و ۵۴٫۵٪). عوارض شدید و جدی در گروه دوستارلیماب بیشتر بود؛ جزئیات در متن کامل مقاله. در تحلیل میانی دوم، الگوی ایمنی با تحلیل اول همخوان بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

RUBY نخستین کارآزمایی بود که با افزودن مهارکننده PD-1 به کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل در خط اول، سود معنی‌دار بقای کلی را در کل جمعیت نشان داد. FDA دوستارلیماب را همراه کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل و سپس به‌تنهایی برای سرطان آندومتر پیشرفته اولیه یا عودکرده تأیید کرده است. رهنمود ESGO/ESTRO/ESP ۲۰۲۵ این رویکرد را در MMRd توصیه می‌کند [I, A] و در non-MMRd قابل بررسی می‌داند [I, B].

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

دوستارلیماب یک مهارکننده ایست بازرسی ایمنی است که گیرنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی ۱ (PD-1) را هدف می‌گیرد. ترکیب شیمی‌درمانی و ایمنی‌درمانی ممکن است در درمان سرطان آندومتر اثر هم‌افزا داشته باشد.

روش‌ها

یک کارآزمایی جهانی، دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونمای فاز ۳ انجام دادیم. بیماران واجد شرایط مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته اولیه مرحله III یا IV یا نخستین عود، به‌طور تصادفی با نسبت ۱:۱ برای دریافت دوستارلیماب (۵۰۰ میلی‌گرم) یا دارونما، همراه کربوپلاتین (سطح زیر منحنی غلظت-زمان ۵ میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در دقیقه) و پاکلی‌تاکسل (۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع سطح بدن) هر ۳ هفته (شش دوره)، و سپس دوستارلیماب (۱۰۰۰ میلی‌گرم) یا دارونما هر ۶ هفته تا حداکثر ۳ سال تخصیص یافتند. پیامدهای اولیه، بقای بدون پیشرفت با ارزیابی پژوهشگر طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (RECIST) نسخه ۱٫۱، و بقای کلی بودند. ایمنی نیز ارزیابی شد.

نتایج

از ۴۹۴ بیماری که تصادفی‌سازی شدند، ۱۱۸ نفر (۲۳٫۹٪) تومور با نقص ترمیم ناجور (dMMR) و ناپایداری بالای ریزماهواره (MSI-H) داشتند. در جمعیت dMMR-MSI-H، بقای بدون پیشرفت برآوردشده در ۲۴ ماه در گروه دوستارلیماب ۶۱٫۴٪ (فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۴۶٫۳ تا ۷۳٫۴) و در گروه دارونما ۱۵٫۷٪ (۹۵٪ CI، ۷٫۲ تا ۲۷٫۰) بود (نسبت خطر پیشرفت یا مرگ، ۰٫۲۸؛ ۹۵٪ CI، ۰٫۱۶ تا ۰٫۵۰؛ P<۰٫۰۰۱). در کل جمعیت، بقای بدون پیشرفت در ۲۴ ماه در گروه دوستارلیماب ۳۶٫۱٪ (۹۵٪ CI، ۲۹٫۳ تا ۴۲٫۹) و در گروه دارونما ۱۸٫۱٪ (۹۵٪ CI، ۱۳٫۰ تا ۲۳٫۹) بود (نسبت خطر، ۰٫۶۴؛ ۹۵٪ CI، ۰٫۵۱ تا ۰٫۸۰؛ P<۰٫۰۰۱). بقای کلی در ۲۴ ماه با دوستارلیماب ۷۱٫۳٪ (۹۵٪ CI، ۶۴٫۵ تا ۷۷٫۱) و با دارونما ۵۶٫۰٪ (۹۵٪ CI، ۴۸٫۹ تا ۶۲٫۵) بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۴؛ ۹۵٪ CI، ۰٫۴۶ تا ۰٫۸۷). شایع‌ترین عوارضی که در طول درمان رخ داد یا بدتر شد، تهوع (۵۳٫۹٪ بیماران گروه دوستارلیماب و ۴۵٫۹٪ گروه دارونما)، ریزش مو (۵۳٫۵٪ و ۵۰٫۰٪) و خستگی (۵۱٫۹٪ و ۵۴٫۵٪) بود. عوارض شدید و جدی در گروه دوستارلیماب بیشتر از گروه دارونما بود.

نتیجه‌گیری

دوستارلیماب همراه کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل بقای بدون پیشرفت را در بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته اولیه یا عودکرده به‌طور معنی‌دار افزایش داد و سود قابل‌توجهی در جمعیت dMMR-MSI-H داشت. (با حمایت مالی GSK؛ شماره ClinicalTrials.gov برای RUBY: NCT03981796.)

محدودیت‌ها

نتایج بقای کلی در تحلیل میانی دوم با بلوغ ۵۱٪ گزارش شد. در pMMR/MSS سود بقای کلی کوچک‌تر بود و P گزارش‌شده برای این زیرگروه فقط اسمی است (۰٫۰۴۹۳). عوارض شدید و جدی با دوستارلیماب بیشتر بود. کارآزمایی با حمایت مالی شرکت سازنده (GSK) انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.