کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)

کپسیتابین در مقایسه با پیگیری در سرطان مجاری صفراوی برداشته‌شده با جراحی (BILCAP): مطالعه فاز ۳ تصادفی، کنترل‌شده و چندمرکزی

Lancet Oncol · ۲۰۱۹۴۴۷ بیمار (۲۲۳ کپسیتابین، ۲۲۴ پیگیری)

Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 studyPrimrose JN, Fox RP, Palmer DH, et al. Lancet Oncol. 2019. 20:663-673

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: BILCAP
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، کنترل‌شده، چندمرکزی و باز در ۴۴ مرکز تخصصی کبد، پانکراس و مجاری صفراوی انگلستان؛ تصادفی‌سازی ۱:۱ با الگوریتم کمینه‌سازی رایانه‌ای (EudraCT 2005-003318-13)
حجم نمونه: ۴۴۷ بیمار (۲۲۳ کپسیتابین، ۲۲۴ پیگیری)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۱۹

به زبان ساده

بیماران سرطان مجاری صفراوی یا کیسه صفرا، بعد از جراحی کامل، یا ۶ ماه قرص کپسیتابین گرفتند یا فقط پیگیری شدند. گروه کپسیتابین بیشتر زنده ماند و سرطانشان دیرتر برگشت؛ این تفاوت در تحلیل اصلی به حد قطعی نرسید، ولی در تحلیل‌های دقیق‌تر و پیگیری طولانی‌تر هم دیده شد. شایع‌ترین عارضه شدید، قرمزی و درد کف دست و پا بود. بر اساس این مطالعه، کپسیتابین بعد از جراحی درمان استاندارد شد.

نتایج کلیدی

میانه ۵۱٫۱ در برابر ۳۶٫۴ ماه

بقای کلی (تحلیل قصد درمان)

HR تعدیل‌شده ۰٫۸۱ (۹۵٪ CI ‏۰٫۶۳–۱٫۰۴)؛ P=۰٫۰۹۷؛ پیامد اولیه به حد معنی‌داری نرسید

HR ‏۰٫۷۱

بقای کلی (تحلیل حساسیت از پیش مشخص‌شده)

۹۵٪ CI ‏۰٫۵۵–۰٫۹۲؛ P=۰٫۰۱۰

میانه ۵۳ در برابر ۳۶ ماه

بقای کلی (per-protocol، ۴۳۰ بیمار)

HR تعدیل‌شده ۰٫۷۵ (۰٫۵۸–۰٫۹۷)؛ P=۰٫۰۲۸

میانه ۲۴٫۴ در برابر ۱۷٫۵ ماه

بقای بدون عود (قصد درمان)

per-protocol: ۲۵٫۹ در برابر ۱۷٫۴ ماه

میانه ۴۹٫۶ در برابر ۳۶٫۱ ماه

پیگیری بلندمدت (JCO ۲۰۲۲؛ میانه ۱۰۶ ماه)

HR تعدیل‌شده ۰٫۸۴ (۰٫۶۷–۱٫۰۶)؛ تحلیل حساسیت HR ‏۰٫۷۴ (۰٫۵۹–۰٫۹۴)

داروهای این مطالعه:کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

کپسیتابین کمکی (BILCAP)

کلانژیوکارسینوم (داخل کبدی، پری‌هیلار یا دیستال) یا سرطان کیسه صفرای مهاجم به لایه عضلانی پس از رزکسیون ماکروسکوپی کامل؛ ECOG کمتر از ۲؛ شروع تا ۱۶ هفته پس از جراحیطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از جراحی (درمان کمکی)

کلانژیوکارسینوم (داخل کبدی، پری‌هیلار یا دیستال) یا سرطان کیسه صفرای مهاجم به لایه عضلانی پس از رزکسیون ماکروسکوپی کامل؛ ECOG کمتر از ۲؛ شروع تا ۱۶ هفته پس از جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
کپسیتابین	۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روزهای ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۸ دوره (۲۴ هفته)

منبع دوز: BILCAP. ASCO: ۶ ماه؛ دوز ممکن است طبق روال مؤسسه یا منطقه تعیین شود. سمیت درجه ۳ در ۴۴٪ (سندرم دست و پا ۲۰٪، اسهال ۸٪، خستگی ۸٪). آزمایش DPYD پیش از شروع؛ کاهش ۲۵٪ دوز در کلیرانس ۳۰ تا ۵۰ و دوز تعیین‌نشده در کمتر از ۳۰؛ قرص‌ها کامل و تا ۳۰ دقیقه پس از غذا با آب بلعیده شوند. در ACTICCA-1، جمسیتابین–سیس‌پلاتین کمکی بر کپسیتابین برتری معنی‌دار نداشت.

در صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از جراحی (درمان کمکی)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱کپسیتابین (۲۲۳ بیمار)

کپسیتابین (Capecitabine) خوراکی ۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ هر دوره ۲۱ روزه، برای ۸ دوره (۲۴ هفته)، با شروع تا ۱۶ هفته پس از جراحی.

۲پیگیری (۲۲۴ بیمار)

بدون درمان کمکی؛ فقط پیگیری.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله‌های Lancet Oncol ۲۰۱۹ و JCO ۲۰۲۲ (دوز و برنامه کپسیتابین)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با کلانژیوکارسینوم یا سرطان کیسه صفرای مهاجم به لایه عضلانی تأییدشده با بافت‌شناسی، که رزکسیون ماکروسکوپی کامل با قصد درمان (رزکسیون کبد، رزکسیون پانکراس یا به‌ندرت هر دو) داشتند و وضعیت عملکرد ECOG کمتر از ۲. بیمارانی که از جراحی کاملاً بهبود نیافته بودند یا پیش‌تر شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی برای سرطان مجاری صفراوی گرفته بودند وارد نشدند. شروع درمان تا ۱۶ هفته پس از جراحی؛ طبقه‌بندی بر اساس مرکز جراحی، محل بیماری، وضعیت رزکسیون و وضعیت عملکرد.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای کلی. طبق برنامه، تحلیل‌ها بر اساس قصد درمان و per-protocol انجام شدند؛ تحلیل حساسیت از پیش مشخص‌شده با تعدیل برای عوامل کمینه‌سازی، وضعیت غدد لنفاوی، درجه و جنس. سایر پیامدهای گزارش‌شده: بقای بدون عود و عوارض (عوارض فقط در گروه کپسیتابین ثبت شد).

ایمنی و عوارض

عوارض فقط در گروه کپسیتابین ثبت شد. از ۲۱۳ بیماری که دست‌کم یک دوره گرفتند، ۹۴ نفر (۴۴٪) دست‌کم یک عارضه درجه ۳ داشتند؛ شایع‌ترین‌ها سندرم دست و پا (۴۳ نفر، ۲۰٪)، اسهال (۱۶ نفر، ۸٪) و خستگی (۱۶ نفر، ۸٪) بود. یک بیمار (کمتر از ۱٪) ایسکمی یا انفارکتوس قلبی درجه ۴ داشت. عوارض جدی در ۴۷ نفر (۲۱٪) از ۲۲۳ بیمار گروه کپسیتابین و ۲۲ نفر (۱۰٪) از ۲۲۴ بیمار گروه پیگیری رخ داد. هیچ مرگی مرتبط با درمان دانسته نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

BILCAP نخستین کارآزمایی فاز ۳ بود که سودی برای درمان کمکی در سرطان مجاری صفراوی نشان داد و کپسیتابین ۶ ماهه را به استاندارد درمان کمکی تبدیل کرد. ASCO ۲۰۱۹ کپسیتابین کمکی ۶ ماهه را برای بیماران رزکت‌شده توصیه می‌کند و ESMO ۲۰۲۳ آن را با سطح [II, A] می‌پذیرد. پیگیری بلندمدت (JCO ۲۰۲۲) از نتیجه اولیه پشتیبانی کرد. در ACTICCA-1 (Ann Oncol ۲۰۲۶)، جمسیتابین–سیس‌پلاتین کمکی بر کپسیتابین برتری معنی‌دار نداشت و کپسیتابین همچنان استاندارد است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

با وجود پیشرفت در مدیریت چندتخصصی، بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی پیامد بدی دارند. فقط ۲۰٪ بیماران برای رزکسیون جراحی با قصد درمان واجد شرایط‌اند و بقای کلی ۵ ساله برای همه بیماران کمتر از ۱۰٪ است. تا جایی که می‌دانیم، هیچ مطالعه‌ای سودی برای درمان کمکی نشان نداده است. هدف ما تعیین این بود که آیا کپسیتابین کمکی در مقایسه با پیگیری پس از جراحی سرطان مجاری صفراوی، بقای کلی را بهبود می‌دهد.

روش‌ها

این مطالعه فاز ۳ تصادفی، کنترل‌شده و چندمرکزی در ۴۴ مرکز تخصصی کبد، پانکراس و مجاری صفراوی در انگلستان انجام شد. بیماران واجد شرایط ۱۸ سال یا بیشتر بودند، کلانژیوکارسینوم یا سرطان کیسه صفرای مهاجم به لایه عضلانی تأییدشده با بافت‌شناسی داشتند که رزکسیون ماکروسکوپی کامل با قصد درمان (شامل رزکسیون کبد، رزکسیون پانکراس یا، به‌ندرت، هر دو) شده بود، و وضعیت عملکرد گروه تعاونی انکولوژی شرق (ECOG) آن‌ها کمتر از ۲ بود. بیمارانی که از جراحی قبلی کاملاً بهبود نیافته بودند یا پیش‌تر شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی برای سرطان مجاری صفراوی گرفته بودند نیز کنار گذاشته شدند. بیماران به‌طور تصادفی ۱:۱ برای دریافت کپسیتابین خوراکی (۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ هر دوره ۲۱ روزه، برای هشت دوره) یا پیگیری، با شروع تا ۱۶ هفته پس از جراحی، تخصیص یافتند. درمان پوشیده نبود و پنهان‌سازی تخصیص با یک الگوریتم کمینه‌سازی رایانه‌ای انجام شد که بیماران را بر اساس مرکز جراحی، محل بیماری، وضعیت رزکسیون و وضعیت عملکرد طبقه‌بندی می‌کرد. پیامد اولیه بقای کلی بود. طبق برنامه از پیش تعیین‌شده، تحلیل‌ها بر اساس قصد درمان و per-protocol انجام شدند. این مطالعه با شماره EudraCT 2005-003318-13 ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۱۵ مارس ۲۰۰۶ و ۴ دسامبر ۲۰۱۴، ‏۴۴۷ بیمار ثبت‌نام شدند؛ ۲۲۳ بیمار با سرطان مجاری صفراوی رزکت‌شده با قصد درمان به‌طور تصادفی به گروه کپسیتابین و ۲۲۴ بیمار به گروه پیگیری تخصیص یافتند. تاریخ قطع داده‌ها برای این تحلیل ۶ مارس ۲۰۱۷ بود. میانه پیگیری برای همه بیماران ۶۰ ماه (IQR ‏۳۷–۶۰) بود. در تحلیل قصد درمان، میانه بقای کلی در گروه کپسیتابین ۵۱٫۱ ماه (۹۵٪ CI ‏۳۴٫۶–۵۹٫۱) و در گروه پیگیری ۳۶٫۴ ماه (۲۹٫۷–۴۴٫۵) بود (نسبت خطر تعدیل‌شده [HR] ‏۰٫۸۱؛ ۹۵٪ CI ‏۰٫۶۳–۱٫۰۴؛ p=۰٫۰۹۷). در یک تحلیل حساسیت مشخص‌شده در پروتکل، با تعدیل برای عوامل کمینه‌سازی و وضعیت غدد لنفاوی، درجه و جنس، HR بقای کلی ۰٫۷۱ (۹۵٪ CI ‏۰٫۵۵–۰٫۹۲؛ p=۰٫۰۱۰) بود. در تحلیل per-protocol از پیش تعیین‌شده (۲۱۰ بیمار در گروه کپسیتابین و ۲۲۰ بیمار در گروه پیگیری)، میانه بقای کلی در گروه کپسیتابین ۵۳ ماه (۹۵٪ CI ‏۴۰ تا نرسیده) و در گروه پیگیری ۳۶ ماه (۳۰–۴۴) بود (HR تعدیل‌شده ۰٫۷۵؛ ۹۵٪ CI ‏۰٫۵۸–۰٫۹۷؛ p=۰٫۰۲۸). در تحلیل قصد درمان، میانه بقای بدون عود در گروه کپسیتابین ۲۴٫۴ ماه (۹۵٪ CI ‏۱۸٫۶–۳۵٫۹) و در گروه پیگیری ۱۷٫۵ ماه (۱۲٫۰–۲۳٫۸) بود. در تحلیل per-protocol، میانه بقای بدون عود ۲۵٫۹ ماه (۹۵٪ CI ‏۱۹٫۸–۴۶٫۳) در گروه کپسیتابین و ۱۷٫۴ ماه (۱۲٫۰–۲۳٫۷) در گروه پیگیری بود. عوارض فقط در گروه کپسیتابین سنجیده شد و از ۲۱۳ بیماری که دست‌کم یک دوره دریافت کردند، ۹۴ نفر (۴۴٪) دست‌کم یک عارضه درجه ۳ داشتند که شایع‌ترین آن‌ها سندرم دست و پا در ۴۳ نفر (۲۰٪)، اسهال در ۱۶ نفر (۸٪) و خستگی در ۱۶ نفر (۸٪) بود. یک بیمار (کمتر از ۱٪) ایسکمی یا انفارکتوس قلبی درجه ۴ داشت. عوارض جدی در ۴۷ نفر (۲۱٪) از ۲۲۳ بیمار گروه کپسیتابین و ۲۲ نفر (۱۰٪) از ۲۲۴ بیمار گروه پیگیری دیده شد. هیچ مرگی مرتبط با درمان دانسته نشد.

تفسیر

اگرچه این مطالعه به پیامد اولیه خود، یعنی بهبود بقای کلی در جمعیت قصد درمان، نرسید، تحلیل‌های حساسیت و per-protocol از پیش تعیین‌شده نشان می‌دهند که کپسیتابین به‌عنوان شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی می‌تواند بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی رزکت‌شده را بهبود دهد و می‌تواند استاندارد درمان در نظر گرفته شود. افزون بر این، نمایه ایمنی قابل مدیریت است و از کاربرد کپسیتابین در این موقعیت پشتیبانی می‌کند.

منبع مالی

Cancer Research UK و Roche.

محدودیت‌ها

پیامد اولیه در تحلیل قصد درمان معنی‌دار نشد و نتیجه مثبت بر تحلیل‌های حساسیت و per-protocol تکیه دارد. کارآزمایی باز بود و عوارض فقط در گروه کپسیتابین ثبت شد. همه بیماران از انگلستان بودند، محل‌های مختلف تومور با هم تحلیل شدند و دوره ثبت‌نام طولانی بود (۲۰۰۶ تا ۲۰۱۴).

مقاله اصلی (DOI)PubMed

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.