کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان رحم (سرطان آندومتر)

پمبرولیزوماب به‌علاوه شیمی‌درمانی در سرطان پیشرفته آندومتر

N Engl J Med · ۲۰۲۳۸۱۶ بیمار (۲۲۵ بیمار در کوهورت dMMR و ۵۹۱ بیمار در کوهورت pMMR)

Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial CancerEskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. N Engl J Med. 2023. 388:2159-2170

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: NRG-GY018 (KEYNOTE-868)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونمای فاز ۳؛ تصادفی‌سازی ۱:۱ در دو کوهورت جداگانه dMMR و pMMR با طبقه‌بندی بر اساس وضعیت عملکرد ECOG و شیمی‌درمانی کمکی قبلی
حجم نمونه: ۸۱۶ بیمار (۲۲۵ بیمار در کوهورت dMMR و ۵۹۱ بیمار در کوهورت pMMR)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03914612

به زبان ساده

زنانی که سرطان رحم پیشرفته یا برگشته داشتند، شیمی‌درمانی معمول را با ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب یا با دارونما گرفتند و بعد پمبرولیزوماب یا دارونما را ادامه دادند. ایمنی‌درمانی بیماری را دیرتر به پیشرفت رساند، به‌ویژه در تومورهای با نقص ترمیم DNA (dMMR): یک سال بعد، تقریباً دو برابر بیماران این گروه بدون پیشرفت بیماری بودند. عوارض شدید کمی بیشتر بود.

نتایج کلیدی

۷۴٪ در برابر ۳۸٪

dMMR: بقای بدون پیشرفت ۱۲ ماهه

HR ‏۰٫۳۰ (۹۵٪ CI ۰٫۱۹–۰٫۴۸)؛ P<۰٫۰۰۱؛ میانه پیگیری ۱۲ ماه

۱۳٫۱ در برابر ۸٫۷ ماه

pMMR: میانه بقای بدون پیشرفت

HR ‏۰٫۵۴ (۰٫۴۱–۰٫۷۱)؛ P<۰٫۰۰۱؛ میانه پیگیری ۷٫۹ ماه

pMMR: HR ‏۰٫۷۹؛ dMMR: HR ‏۰٫۵۵

بقای کلی (Nat Med ۲۰۲۵؛ نابالغ)

pMMR ‏۰٫۵۳–۱٫۱۷؛ dMMR ‏۰٫۲۵–۱٫۱۹؛ از نظر آماری معنی‌دار نیست

pMMR: HR ‏۰٫۶۴؛ dMMR: HR ‏۰٫۴۵

بقای بدون پیشرفت با بازبینی مستقل مرکزی (اکتشافی)

pMMR ‏۰٫۴۹–۰٫۸۵؛ dMMR ‏۰٫۲۷–۰٫۷۳

dMMR: ۶۳٫۳٪ در برابر ۴۷٫۲٪؛ pMMR: ۵۵٫۱٪ در برابر ۴۵٫۳٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

صرف‌نظر از ارتباط با درمان

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)پمبرولیزوماب (کیترودا)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

کربوپلاتین + پاکلی‌تاکسل هر ۳ هفته

خط اول مرحله III یا IV غیرقابل جراحی، یا عود؛ non-MMRd با بیماری سریع یا علامت‌دار، یا هر بیمار که ایمنی‌درمانی نمی‌گیردطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · بیماری پیشرفته یا عودکرده: خط اول

خط اول مرحله III یا IV غیرقابل جراحی، یا عود؛ non-MMRd با بیماری سریع یا علامت‌دار، یا هر بیمار که ایمنی‌درمانی نمی‌گیرد

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع (انفوزیون ۳ ساعته)	وریدی	روز ۱
کربوپلاتین	AUC ۵ تا ۶	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۶ دوره [I, A]

ESMO پان‌آسیایی: کربوپلاتین AUC ۵ تا ۶ + پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲۱ روز برای ۶ دوره، استاندارد خط اول [I, A]؛ ESGO نیز ۶ دوره را استاندارد می‌داند [I, A]. در GOG-0209 (کربوپلاتین AUC ۶ + پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ برای ۷ دوره)، نوتروپنی ۸۰٪ و نوروپاتی حسی بالاتر از درجه ۲ در ۲۰٪ بود. انفوزیون ۳ ساعته پاکلی‌تاکسل طبق NRG-GY018.

در صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · بیماری پیشرفته یا عودکرده: خط اول

پمبرولیزوماب + کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل (NRG-GY018)

خط اول: مرحله III یا IVA قابل اندازه‌گیری، IVB یا عود؛ dMMR و pMMR؛ شیمی‌درمانی کمکی قبلی با فاصله دست‌کم ۱۲ ماه مجاز؛ ECOG صفر تا ۲؛ کارسینوسارکوم وارد نشددر صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · بیماری پیشرفته یا عودکرده: خط اول

خط اول: مرحله III یا IVA قابل اندازه‌گیری، IVB یا عود؛ dMMR و pMMR؛ شیمی‌درمانی کمکی قبلی با فاصله دست‌کم ۱۲ ماه مجاز؛ ECOG صفر تا ۲؛ کارسینوسارکوم وارد نشد

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
همراه شیمی‌درمانی: ۶ دوره هر ۲۱ روز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای)	وریدی	روز ۱، پیش از شیمی‌درمانی
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع (انفوزیون ۳ ساعته)	وریدی	روز ۱
کربوپلاتین	AUC ۵ (انفوزیون ۳۰ تا ۶۰ دقیقه‌ای)	وریدی	روز ۱
نگه‌دارنده: تا ۱۴ دوره
پمبرولیزوماب	۴۰۰ میلی‌گرم (انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای)	وریدی	روز ۱ هر ۶ هفته

طول هر دوره: ۲۱ روز همراه شیمی‌درمانی، سپس ۶ هفته
مدت درمان: حداکثر ۲۰ دوره پمبرولیزوماب (حدود ۲۴ ماه)، یا تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

در بیماری قابل اندازه‌گیری با پاسخ نسبی یا بیماری پایدار پس از دوره ۶، ادامه شیمی‌درمانی همراه پمبرولیزوماب تا ۱۰ دوره به تشخیص پزشک مجاز بود. برچسب FDA: ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته همراه کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل، صرف‌نظر از وضعیت MMR، تا ۲۴ ماه. عوارض درجه ۳ یا بالاتر: dMMR ‏۶۳٫۳٪ در برابر ۴۷٫۲٪؛ pMMR ‏۵۵٫۱٪ در برابر ۴۵٫۳٪.

در صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · بیماری پیشرفته یا عودکرده: خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی (انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای) هر ۳ هفته همراه پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی (انفوزیون ۳ ساعته) و کربوپلاتین (Carboplatin) AUC ۵ وریدی (۳۰ تا ۶۰ دقیقه) در روز ۱، برای ۶ دوره؛ سپس پمبرولیزوماب نگه‌دارنده ۴۰۰ میلی‌گرم وریدی (۳۰ دقیقه) هر ۶ هفته تا ۱۴ دوره (حداکثر ۲۰ دوره پمبرولیزوماب). در بیماری قابل اندازه‌گیری با پاسخ نسبی یا بیماری پایدار پس از دوره ۶، ادامه شیمی‌درمانی تا ۱۰ دوره به تشخیص پژوهشگر مجاز بود.

۲دارونما + پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین

دارونما هر ۳ هفته همراه همان پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین برای ۶ دوره؛ سپس دارونمای نگه‌دارنده هر ۶ هفته تا ۱۴ دوره.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC10351614، بخش Trial Design) و برچسب FDA کیترودا (Keytruda)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

زنان ۱۸ سال و بالاتر با سرطان آندومتر مرحله III یا IVA تازه‌تشخیص با بیماری قابل اندازه‌گیری (RECIST نسخه ۱٫۱)، یا مرحله IVB یا عودکرده با یا بدون بیماری قابل اندازه‌گیری، از هر نوع بافتی به جز کارسینوسارکوم؛ وضعیت عملکرد ECOG صفر، ۱ یا ۲. شیمی‌درمانی کمکی قبلی به شرط فاصله دست‌کم ۱۲ ماه بدون درمان مجاز بود؛ پرتودرمانی یا هورمون‌درمانی قبلی مجاز بود. وضعیت MMR با ایمونوهیستوشیمی تعیین می‌شد.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون پیشرفت در هر دو کوهورت (ارزیابی پژوهشگر طبق RECIST نسخه ۱٫۱). پیامدهای ثانویه: بقای کلی و ایمنی. تحلیل‌های میانی پس از دست‌کم ۸۴ رویداد در کوهورت dMMR و ۱۹۶ رویداد در کوهورت pMMR برنامه‌ریزی شده بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در کوهورت dMMR در ۶۳٫۳٪ گروه پمبرولیزوماب و ۴۷٫۲٪ گروه دارونما، و در کوهورت pMMR در ۵۵٫۱٪ و ۴۵٫۳٪ گزارش شد. عوارض منجر به مرگ در ۳ بیمار کوهورت dMMR (۱ نفر در گروه پمبرولیزوماب) و ۸ بیمار کوهورت pMMR (۶ نفر در گروه پمبرولیزوماب) رخ داد. عوارض با الگوی شناخته‌شده پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی ترکیبی مطابق بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

NRG-GY018 همراه RUBY افزودن مهارکننده PD-1 به کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل را به درمان استاندارد خط اول سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده تبدیل کرد. FDA پمبرولیزوماب را همراه کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل و سپس به‌تنهایی، صرف‌نظر از وضعیت MMR، برای سرطان آندومتر پیشرفته اولیه یا عودکرده تأیید کرده است. رهنمود ESGO/ESTRO/ESP ۲۰۲۵ این رویکرد را در MMRd توصیه می‌کند [I, A] و در non-MMRd قابل بررسی می‌داند [I, B].

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی استاندارد خط اول سرطان آندومتر، پاکلی‌تاکسل به‌علاوه کربوپلاتین است. سود افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی همچنان نامشخص است.

روش‌ها

در این کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونمای فاز ۳، ‏۸۱۶ بیمار مبتلا به سرطان آندومتر با بیماری قابل اندازه‌گیری (مرحله III یا IVA) یا مرحله IVB یا عودکرده را با نسبت ۱:۱ برای دریافت پمبرولیزوماب یا دارونما همراه درمان ترکیبی پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین تخصیص دادیم. تجویز پمبرولیزوماب یا دارونما در ۶ دوره هر ۳ هفته و سپس حداکثر ۱۴ دوره نگه‌دارنده هر ۶ هفته برنامه‌ریزی شد. بیماران بر اساس داشتن بیماری با نقص ترمیم ناجور (dMMR) یا ترمیم ناجور سالم (pMMR) در دو کوهورت طبقه‌بندی شدند. شیمی‌درمانی کمکی قبلی در صورتی مجاز بود که فاصله بدون درمان دست‌کم ۱۲ ماه بود. پیامد اولیه، بقای بدون پیشرفت در دو کوهورت بود. تحلیل‌های میانی قرار بود پس از دست‌کم ۸۴ رویداد مرگ یا پیشرفت در کوهورت dMMR و دست‌کم ۱۹۶ رویداد در کوهورت pMMR انجام شوند.

نتایج

در تحلیل ۱۲ ماهه، برآورد کاپلان-مایر بقای بدون پیشرفت در کوهورت dMMR در گروه پمبرولیزوماب ۷۴٪ و در گروه دارونما ۳۸٪ بود (نسبت خطر پیشرفت یا مرگ، ۰٫۳۰؛ فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۰٫۱۹ تا ۰٫۴۸؛ P<۰٫۰۰۱)، یعنی ۷۰٪ تفاوت در خطر نسبی. در کوهورت pMMR، میانه بقای بدون پیشرفت با پمبرولیزوماب ۱۳٫۱ ماه و با دارونما ۸٫۷ ماه بود (نسبت خطر، ۰٫۵۴؛ ۹۵٪ CI، ۰٫۴۱ تا ۰٫۷۱؛ P<۰٫۰۰۱). عوارض جانبی همان‌گونه بود که از پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی ترکیبی انتظار می‌رفت.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته یا عودکرده، افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی استاندارد به بقای بدون پیشرفت به‌طور معنی‌دار طولانی‌تری نسبت به شیمی‌درمانی تنها منجر شد. (با حمایت مالی مؤسسه ملی سرطان آمریکا و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov برای NRG-GY018: NCT03914612.)

محدودیت‌ها

بقای کلی در زمان تحلیل اولیه نابالغ بود و در تحلیل بعدی هم از نظر آماری معنی‌دار نشد. پیگیری کوهورت pMMR کوتاه بود (میانه ۷٫۹ ماه). کارسینوسارکوم وارد نشد. نتایج بر اساس منطقه جغرافیایی ناهمگن به نظر می‌رسید و تعداد بیماران برخی زیرگروه‌ها کم بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.