کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان رحم (سرطان آندومتر)

شیمی‌پرتودرمانی کمکی در برابر پرتودرمانی تنها در زنان مبتلا به سرطان آندومتر پرخطر (PORTEC-3): الگوهای عود و تحلیل بقای پس از مطالعه در یک کارآزمایی تصادفی فاز ۳

Lancet Oncol · ۲۰۱۹۶۶۰ بیمار واجد شرایط و قابل ارزیابی (۶۸۶ بیمار ثبت‌نام)

Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trialde Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et al. Lancet Oncol. 2019. 20:1273-1285

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PORTEC-3
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی، چندمرکزی، تصادفی و باز فاز ۳ در ۱۰۳ مرکز (گروه بین‌المللی سرطان‌های زنان)؛ تصادفی‌سازی ۱:۱ با کمینه‌سازی سکه اریب
حجم نمونه: ۶۶۰ بیمار واجد شرایط و قابل ارزیابی (۶۸۶ بیمار ثبت‌نام)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۱۹
شناسه کارآزمایی: NCT00411138

به زبان ساده

زنانی که سرطان رحم پرخطر داشتند، بعد از جراحی یا فقط پرتودرمانی لگن گرفتند یا پرتودرمانی همراه شیمی‌درمانی. با پیگیری طولانی‌تر، گروهی که شیمی‌درمانی هم گرفتند بیشتر زنده ماندند و سرطان کمتر برگشت؛ سود بیشتر در مرحله ۳ و در نوع سروز بود. در عوض، عوارض در دوره درمان بیشتر بود و بی‌حسی یا گزگز دست و پا در بعضی بیماران باقی ماند.

نتایج کلیدی

۸۱٫۴٪ در برابر ۷۶٫۱٪

بقای کلی ۵ ساله

HR تعدیل‌شده ۰٫۷۰ (۹۵٪ CI ۰٫۵۱–۰٫۹۷)؛ p=۰٫۰۳۴؛ میانه پیگیری ۷۲٫۶ ماه

۷۶٫۵٪ در برابر ۶۹٫۱٪

بقای بدون شکست ۵ ساله

HR ‏۰٫۷۰ (۰٫۵۲–۰٫۹۴)؛ p=۰٫۰۱۶

۲۱٫۴٪ در برابر ۲۹٫۱٪

متاستاز دور به‌عنوان نخستین محل عود (۵ ساله)

HR ‏۰٫۷۴ (۰٫۵۵–۰٫۹۹)؛ p=۰٫۰۴۷

۰٫۳٪ در هر دو گروه

عود واژینال منفرد به‌عنوان نخستین محل عود

یک بیمار در هر گروه

۷۸٫۵٪ در برابر ۶۸٫۵٪

مرحله III: بقای کلی ۵ ساله

HR ‏۰٫۶۳ (۰٫۴۱–۰٫۹۹)؛ p=۰٫۰۴۳؛ تحلیل post-hoc

۷۰٫۹٪ در برابر ۵۸٫۴٪

مرحله III: بقای بدون شکست ۵ ساله

HR ‏۰٫۶۱ (۰٫۴۲–۰٫۸۹)؛ p=۰٫۰۱۱

۷۱٫۴٪ در برابر ۵۲٫۸٪

سروز: بقای کلی ۵ ساله

HR ‏۰٫۴۸ (۰٫۲۴–۰٫۹۶)؛ p=۰٫۰۳۷

۸۱٫۸٪ در برابر ۷۶٫۷٪

تحلیل نهایی اول (Lancet Oncol ۲۰۱۸): بقای کلی ۵ ساله

HR ‏۰٫۷۶ (۰٫۵۴–۱٫۰۶)؛ p=۰٫۱۱؛ بقای بدون شکست ۷۵٫۵٪ در برابر ۶۸٫۶٪ (HR ‏۰٫۷۱)

۵۹٪ در برابر ۳۶٪

تحلیل مولکولی: بقای بدون عود ۵ ساله در p53abn

p=۰٫۰۱۹؛ POLEmut ‏۱۰۰٪ در برابر ۹۷٪؛ MMRd ‏۶۸٪ در برابر ۷۶٪؛ NSMP ‏۸۰٪ در برابر ۶۸٪ (JCO ۲۰۲۰)

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)سیس‌پلاتین (پلاتینول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

پرتودرمانی خارجی لگن (PORTEC-2 و PORTEC-3)

خطر متوسط-بالا (ترجیحی)؛ و بخش پرتودرمانی در شیمی‌پرتودرمانی بیماری پرخطردر صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · پس از جراحی: پرتودرمانی و شیمی‌پرتودرمانی کمکی

خطر متوسط-بالا (ترجیحی)؛ و بخش پرتودرمانی در شیمی‌پرتودرمانی بیماری پرخطر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پرتودرمانی خارجی لگن	۴۶ گری در ۲۳ جلسه ۲ گری (PORTEC-2)؛ یا ۴۸٫۶ گری در جلسات ۱٫۸ گری (PORTEC-3)	پرتودرمانی خارجی با برنامه‌ریزی سه‌بعدی	۵ روز در هفته

طول هر دوره: روزانه، ۵ روز در هفته
مدت درمان: ۲۳ تا ۲۷ جلسه

حجم هدف بالینی: واژن پروگزیمال، پارامترها و غدد ایلیاک داخلی، خارجی و بخش تحتانی ایلیاک مشترک. در PORTEC-3 تا سطح L5–S1، با گسترش به پاراآئورت در صورت درگیری غدد؛ در درگیری سرویکس، بوست براکی‌تراپی معادل ۱۴ گری در جلسات ۲ گری (پیشنهادی: ۱۰ گری HDR در ۲ جلسه ۵ گری، در عمق ۵ میلی‌متر)؛ IMRT با تأیید مجاز بود و در ۱۱ مرکز انگلستان ۴۵ گری.

در صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · پس از جراحی: پرتودرمانی و شیمی‌پرتودرمانی کمکی

شیمی‌پرتودرمانی کمکی (PORTEC-3)

پرخطر (FIGO ۲۰۰۹): آندومتریوئید IA درجه ۳ با LVSI، IB درجه ۳، II یا III؛ یا سروز و سلول روشن مرحله I تا III؛ وضعیت عملکرد WHO صفر تا ۲در صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · پس از جراحی: پرتودرمانی و شیمی‌پرتودرمانی کمکی

پرخطر (FIGO ۲۰۰۹): آندومتریوئید IA درجه ۳ با LVSI، IB درجه ۳، II یا III؛ یا سروز و سلول روشن مرحله I تا III؛ وضعیت عملکرد WHO صفر تا ۲

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
همزمان با پرتودرمانی
سیس‌پلاتین	۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفته‌های ۱ و ۴ پرتودرمانی
پرتودرمانی خارجی لگن	۴۸٫۶ گری در جلسات ۱٫۸ گری	پرتودرمانی خارجی	۵ روز در هفته
سپس: ۴ دوره
کربوپلاتین	AUC ۵	وریدی	روز ۱ هر ۲۱ روز
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ هر ۲۱ روز

طول هر دوره: سیس‌پلاتین در هفته‌های ۱ و ۴ پرتودرمانی؛ کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۲ دوره سیس‌پلاتین همزمان، سپس ۴ دوره کربوپلاتین–پاکلی‌تاکسل

شرایط ورود: گلبول سفید ۳٫۰×۱۰⁹ در لیتر یا بیشتر، پلاکت ۱۰۰×۱۰⁹ در لیتر یا بیشتر، بیلی‌روبین حداکثر ۱٫۵ برابر حد بالا، کلیرانس کراتینین بیش از ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه؛ نوروپاتی درجه ۲ یا بالاتر معیار خروج. در سمیت، سیس‌پلاتین یک هفته به تعویق و در نوروپاتی درجه ۲ یا بیشتر قطع؛ پاکلی‌تاکسل در نوروپاتی درجه ۲ به تعویق و در درجه ۳ قطع. عوارض درجه ۳ یا بالاتر حین درمان ۶۰٪.

در صفحه «سرطان رحم (سرطان آندومتر)» · پس از جراحی: پرتودرمانی و شیمی‌پرتودرمانی کمکی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌پرتودرمانی (۳۳۰ بیمار)

همزمان: سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۵۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی در هفته‌های ۱ و ۴ پرتودرمانی خارجی لگن (۴۸٫۶ گری در جلسات ۱٫۸ گری، ۵ روز در هفته). سپس: ۴ دوره کربوپلاتین (Carboplatin) AUC ۵ و پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی با فاصله ۲۱ روز. در سمیت، سیس‌پلاتین یک هفته به تعویق می‌افتاد و در نوروپاتی درجه ۲ یا بیشتر قطع می‌شد؛ پاکلی‌تاکسل در نوروپاتی درجه ۲ به تعویق و در درجه ۳ قطع می‌شد.

۲پرتودرمانی تنها (۳۳۰ بیمار)

پرتودرمانی خارجی لگن ۴۸٫۶ گری در جلسات ۱٫۸ گری، ۵ روز در هفته (در ۱۱ مرکز انگلستان ۴۵ گری مجاز بود). در هر دو بازو، در درگیری سرویکس بوست براکی‌تراپی به کاف واژن معادل ۱۴ گری در جلسات ۲ گری (پیشنهادی: ۱۰ گری HDR در ۲ جلسه ۵ گری، در عمق ۵ میلی‌متر) داده می‌شد.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده و بخش روش‌های مقاله‌های Lancet Oncol ۲۰۱۸ و ۲۰۱۹ (زمان‌بندی سیس‌پلاتین در هفته‌های ۱ و ۴، بوست براکی‌تراپی و قواعد تعدیل دوز)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

زنان ۱۸ سال و بالاتر با وضعیت عملکرد WHO صفر تا ۲ و کارسینوم آندومتر پرخطر (FIGO ۲۰۰۹): آندومتریوئید مرحله IA درجه ۳ با LVSI مستند؛ مرحله IB درجه ۳؛ مرحله II؛ مرحله IIIA، IIIB (تهاجم پارامتر) یا IIIC؛ یا سروز یا سلول روشن مرحله IA (با تهاجم) تا III. شرایط آزمایشگاهی: گلبول سفید ۳٫۰×۱۰⁹ در لیتر یا بیشتر، پلاکت ۱۰۰×۱۰⁹ در لیتر یا بیشتر، بیلی‌روبین حداکثر ۱٫۵ برابر حد بالا، AST و ALT حداکثر ۲٫۵ برابر حد بالا و کلیرانس کراتینین بیش از ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه. معیارهای خروج: سارکوم یا کارسینوسارکوم رحم، تومور ماکروسکوپی باقی‌مانده، پرتودرمانی قبلی لگن، هورمون‌درمانی یا شیمی‌درمانی قبلی، نوروپاتی درجه ۲ یا بالاتر و اختلال شنوایی درجه ۳ یا بالاتر.

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه هم‌زمان: بقای کلی و بقای بدون شکست. پیامدهای ثانویه: عود واژینال، لگنی و دور بر اساس نخستین محل عود. تحلیل بقا بر اساس قصد درمان و با تعدیل برای عوامل طبقه‌بندی؛ روش‌های خطر رقابتی برای بقای بدون شکست و عود. تحلیل الگوهای عود با یک سال پیگیری بیشتر، post-hoc بود.

ایمنی و عوارض

در تحلیل اول، عوارض درجه ۳ یا بالاتر حین درمان در ۶۰٪ بیماران گروه شیمی‌پرتودرمانی و ۱۲٪ گروه پرتودرمانی رخ داد (عمدتاً خونی). در ۵ سال، عوارض درجه ۳ تفاوت معنی‌داری نداشت (۸٪ در برابر ۵٪؛ p=۰٫۲۴) و شایع‌ترین آن فشار خون بالا بود؛ عوارض درجه ۲ یا بالاتر ۳۸٪ در برابر ۲۳٪ بود (p=۰٫۰۰۲). نوروپاتی حسی درجه ۲ یا بالاتر در ۵ سال ۶٪ در برابر ۰٪ بود. مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

PORTEC-3 همراه GOG-258 مبنای درمان کمکی سرطان آندومتر پرخطر است و بیشترین سود را در مرحله III و سروز نشان داد. تحلیل مولکولی همین کارآزمایی نشان داد سود شیمی‌درمانی عمدتاً در تومورهای p53abn است و POLEmut بدون درمان شدید هم نتیجه عالی دارد؛ این یافته‌ها در مرحله‌بندی FIGO ۲۰۲۳ و رهنمود ESGO/ESTRO/ESP ۲۰۲۵ وارد شده‌اند (پرتودرمانی خارجی با شیمی‌درمانی همزمان و کمکی برای گروه پرخطر [I, A]).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی PORTEC-3 سود ترکیب شیمی‌درمانی و پرتودرمانی کمکی را در مقایسه با پرتودرمانی لگن به‌تنهایی برای زنان مبتلا به سرطان آندومتر پرخطر بررسی کرد. ما تحلیل را برای بررسی الگوهای عود به‌روز کردیم و یک تحلیل بقای پس از مطالعه (post-hoc) انجام دادیم.

روش‌ها

در کارآزمایی چندمرکزی تصادفی فاز ۳ PORTEC-3، زنان مبتلا به سرطان آندومتر پرخطر واجد شرایط بودند اگر طبق فدراسیون بین‌المللی زنان و مامایی (FIGO) ۲۰۰۹ مرحله I با سرطان آندومتریوئید درجه ۳ همراه تهاجم عمیق میومتر یا تهاجم فضای لنفاوی‌عروقی یا هر دو؛ مرحله II یا III؛ یا مرحله I تا III با بافت سروز یا سلول روشن داشتند، ۱۸ سال یا بیشتر سن داشتند و وضعیت عملکرد WHO آن‌ها صفر تا ۲ بود. شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی (۱:۱) برای دریافت پرتودرمانی تنها (۴۸٫۶ گری در جلسات ۱٫۸ گری، ۵ روز در هفته) یا شیمی‌پرتودرمانی (دو دوره سیس‌پلاتین ۵۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی در طول پرتودرمانی و سپس چهار دوره کربوپلاتین AUC ۵ و پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی) با روش کمینه‌سازی سکه اریب و طبقه‌بندی بر اساس مرکز، لنفادنکتومی، مرحله و نوع بافتی تخصیص یافتند. پیامدهای اولیه هم‌زمان، بقای کلی و بقای بدون شکست بودند. پیامدهای ثانویه عود واژینال، لگنی و دور بر اساس نخستین محل عود تحلیل شدند. پیامدهای بقا بر اساس قصد درمان تحلیل و برای عوامل طبقه‌بندی تعدیل شدند. برای بقای بدون شکست و عود، روش‌های خطر رقابتی به کار رفت. یک تحلیل post-hoc برای بررسی الگوهای عود با یک سال پیگیری بیشتر انجام دادیم. ثبت‌نام در ۲۰ دسامبر ۲۰۱۳ بسته شد و پیگیری ادامه دارد. این مطالعه با شماره ISRCTN14387080 و در ClinicalTrials.gov با شماره NCT00411138 ثبت شده است.

نتایج

بین ۲۳ نوامبر ۲۰۰۶ و ۲۰ دسامبر ۲۰۱۳، ‏۶۸۶ زن ثبت‌نام شدند که ۶۶۰ نفر واجد شرایط و قابل ارزیابی بودند (۳۳۰ نفر در گروه شیمی‌پرتودرمانی و ۳۳۰ نفر در گروه پرتودرمانی تنها). با میانه پیگیری ۷۲٫۶ ماه (IQR ۵۹٫۹–۸۵٫۶)، بقای کلی ۵ ساله با شیمی‌پرتودرمانی ۸۱٫۴٪ (۹۵٪ CI ۷۷٫۲–۸۵٫۸) در برابر ۷۶٫۱٪ (۷۱٫۶–۸۰٫۹) با پرتودرمانی تنها بود (نسبت خطر تعدیل‌شده [HR] ‏۰٫۷۰ [۹۵٪ CI ۰٫۵۱–۰٫۹۷]، p=۰٫۰۳۴) و بقای بدون شکست ۵ ساله ۷۶٫۵٪ (۹۵٪ CI ۷۱٫۵–۸۰٫۷) در برابر ۶۹٫۱٪ (۶۳٫۸–۷۳٫۸؛ HR ‏۰٫۷۰ [۰٫۵۲–۰٫۹۴]، p=۰٫۰۱۶). متاستاز دور در بیشتر بیمارانی که عود داشتند نخستین محل عود بود و در ۷۸ زن از ۳۳۰ (احتمال ۵ ساله ۲۱٫۴٪؛ ۹۵٪ CI ۱۷٫۳–۲۶٫۳) در گروه شیمی‌پرتودرمانی در برابر ۹۸ زن از ۳۳۰ (احتمال ۵ ساله ۲۹٫۱٪؛ ۲۴٫۴–۳۴٫۳) در گروه پرتودرمانی تنها رخ داد (HR ‏۰٫۷۴ [۹۵٪ CI ۰٫۵۵–۰٫۹۹]؛ p=۰٫۰۴۷). عود واژینال منفرد در یک بیمار (۰٫۳٪؛ ۹۵٪ CI ۰٫۰–۲٫۱) در هر دو گروه نخستین محل عود بود (HR ‏۰٫۹۹ [۹۵٪ CI ۰٫۰۶–۱۵٫۹۰]؛ p=۰٫۹۹) و عود لگنی منفرد در سه زن (۰٫۹٪ [۹۵٪ CI ۰٫۳–۲٫۸]) در گروه شیمی‌پرتودرمانی در برابر چهار زن (۰٫۹٪ [۹۵٪ CI ۰٫۳–۲٫۸]) در گروه پرتودرمانی تنها نخستین محل عود بود (HR ‏۰٫۷۵ [۹۵٪ CI ۰٫۱۷–۳٫۳۳]؛ p=۰٫۷۱). در ۵ سال فقط یک عارضه درجه ۴ (ایلئوس یا انسداد) در گروه شیمی‌پرتودرمانی گزارش شد. در ۵ سال، عوارض درجه ۳ گزارش‌شده بین دو گروه تفاوت معنی‌داری نداشت و در ۱۶ زن (۸٪) از ۲۰۱ زن گروه شیمی‌پرتودرمانی در برابر ۱۰ زن (۵٪) از ۱۸۷ زن گروه پرتودرمانی تنها رخ داد (p=۰٫۲۴). شایع‌ترین عارضه درجه ۳ فشار خون بالا بود (در چهار زن [۲٪] در هر دو گروه). در ۵ سال، عوارض درجه ۲ یا بالاتر در ۷۶ زن (۳۸٪) از ۲۰۱ زن گروه شیمی‌پرتودرمانی در برابر ۴۳ زن (۲۳٪) از ۱۸۷ زن گروه پرتودرمانی تنها گزارش شد (p=۰٫۰۰۲). نوروپاتی حسی پس از شیمی‌پرتودرمانی بیشتر از پرتودرمانی تنها باقی ماند و میزان ۵ ساله نوروپاتی درجه ۲ یا بالاتر ۶٪ (۱۳ از ۲۰۱ زن) در برابر ۰٪ (۰ از ۱۸۷) بود. مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد.

نتیجه‌گیری

این تحلیل به‌روزشده بهبود معنی‌دار بقای کلی و بقای بدون شکست را با شیمی‌پرتودرمانی در برابر پرتودرمانی تنها نشان می‌دهد. این برنامه درمانی باید به‌ویژه برای زنان مبتلا به سرطان مرحله III یا سروز، یا هر دو، به‌عنوان بخشی از تصمیم‌گیری مشترک پزشک و بیمار مطرح و توصیه شود. پیگیری برای ارزیابی بقای بلندمدت ادامه دارد.

منبع مالی

انجمن سرطان هلند، Cancer Research UK، شورای ملی تحقیقات بهداشتی و پزشکی (کمک‌هزینه پروژه)، کمک‌هزینه Cancer Australia، آژانس دارویی ایتالیا و مؤسسه تحقیقات انجمن سرطان کانادا.

محدودیت‌ها

تحلیل بقا بر اساس مرحله و بافت، post-hoc و اکتشافی است. بازوی مقایسه پرتودرمانی تنها بود و شیمی‌درمانی تنها بررسی نشد (موضوع GOG-258). در تحلیل اول با پیگیری کوتاه‌تر، تفاوت بقای کلی معنی‌دار نبود. نوروپاتی حسی ماندگار و کاهش کیفیت زندگی در دوره درمان باید در تصمیم‌گیری مشترک در نظر گرفته شود. طبقه‌بندی مولکولی فقط در ۴۱۰ بیمار انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.