کارآزمایی بالینیفاز ۳سارکوم (سرطان بافت نرم و استخوان)

کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده شیمی‌درمانی با فواصل فشرده برای درمان سارکوم یوئینگ موضعی: گزارشی از گروه انکولوژی کودکان

J Clin Oncol · ۲۰۱۲۵۶۸ بیمار واجد شرایط (۲۸۴ در هر گروه) از ۵۸۷ بیمار ثبت‌شده

Randomized controlled trial of interval-compressed chemotherapy for the treatment of localized Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology GroupWomer RB, West DC, Krailo MD, et al. J Clin Oncol. 2012. 30:4148-54

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: AEWS0031
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده آینده‌نگر و باز گروه انکولوژی کودکان (COG) در ۱۵۲ مؤسسه؛ تصادفی‌سازی با بلوک‌های چهارتایی و طبقه‌بندی بر اساس سن (۱۷ سال یا کمتر در برابر ۱۸ سال یا بیشتر) و محل تومور (غیرلگنی در برابر لگنی)
حجم نمونه: ۵۶۸ بیمار واجد شرایط (۲۸۴ در هر گروه) از ۵۸۷ بیمار ثبت‌شده
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۱۲
شناسه کارآزمایی: NCT00006734

به زبان ساده

کودکان، نوجوانان و جوانانی که سارکوم یوئینگ پخش‌نشده داشتند، همان داروهای شیمی‌درمانی را یا هر ۳ هفته یا هر ۲ هفته گرفتند؛ برای کوتاه کردن فاصله، داروی تقویت گلبول سفید بین دوره‌ها داده شد. فاصله ۲ هفته‌ای، بدون عوارض بیشتر، برگشت بیماری را کمتر کرد و در پیگیری ۱۰ ساله طول عمر را هم بیشتر کرد.

نتایج کلیدی

۷۳٪ در برابر ۶۵٪

بقای بدون رویداد ۵ ساله (فشرده در برابر استاندارد)

p=۰٫۰۴۸؛ HR ‏۰٫۷۴ (۹۵٪ CI ‏۰٫۵۴–۰٫۹۹)

۸۳٪ در برابر ۷۷٪

بقای کلی ۵ ساله

p=۰٫۰۵۶؛ HR ‏۰٫۶۹ (۰٫۴۷–۱٫۰)

۱۷٫۲۹ در برابر ۲۲٫۴۵ روز

میانگین طول دوره‌ها

p<۰٫۰۰۱؛ میانه ۱۵ در برابر ۲۱ روز

۷٫۲٪ در برابر ۸٫۰٪

بروز تجمعی ۵ ساله عود موضعی

p=۰٫۷۴

۱۶٪ در برابر ۲۳٪

بروز تجمعی ۵ ساله عود دور یا موضعی همراه دور

p=۰٫۰۵۸

۷۲٪ زیر ۱۸ سال در برابر ۴۷٪ در ۱۸ سال یا بیشتر

بقای بدون رویداد ۵ ساله بر اساس سن (دو گروه با هم)

p<۰٫۰۰۱

بقای بدون رویداد ۷۰٪ در برابر ۶۱٪؛ بقای کلی ۷۶٪ در برابر ۶۹٪

پیگیری ۱۰ ساله (گزارش ۲۰۲۳)

p=۰٫۰۳ و p=۰٫۰۴؛ بدون افزایش بدخیمی دوم

داروهای این مطالعه:اتوپوزاید دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیکلوفسفامید (اندوکسان)فیلگراستیم (نوپوژن)

کارت دوز و برنامه درمان

VDC/IE فشرده هر ۲ هفته (سارکوم یوئینگ)

سارکوم یوئینگ موضعی (در AEWS0031: زیر ۵۰ سال)؛ ESMO: رژیم ترجیحی خط اول [I, B]؛ در EURO EWING 2012 در همه مراحل، ۲ تا ۴۹ سالدر صفحه «سارکوم (سرطان بافت نرم و استخوان)» · سارکوم یوئینگ: VDC/IE فشرده

سارکوم یوئینگ موضعی (در AEWS0031: زیر ۵۰ سال)؛ ESMO: رژیم ترجیحی خط اول [I, B]؛ در EURO EWING 2012 در همه مراحل، ۲ تا ۴۹ سال

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره‌های VDC (یک در میان با IE)
وین‌کریستین	۱٫۵ تا ۲ میلی‌گرم/مترمربع، حداکثر ۲ میلی‌گرم (یادداشت را ببینید)	وریدی	روز ۱
دوکسوروبیسین	۳۷٫۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روز ۱ و ۲
سیکلوفسفامید	۱٬۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، همراه مسنا	روز ۱
دوره‌های IE
ایفوسفامید	۱٬۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، همراه مسنا	روز ۱ تا ۵
اتوپوزاید	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روز ۱ تا ۵
بین دوره‌ها
فیلگراستیم	۵ میکروگرم/کیلوگرم در روز	زیرجلدی یا وریدی (طبق برچسب)	از دست‌کم ۲۴ ساعت پس از شیمی‌درمانی تا بهبود شمارش

طول هر دوره: هر ۱۴ روز، یا به‌محض رسیدن ANC به بیش از ۷۵۰ و پلاکت به بیش از ۷۵٬۰۰۰ در میکرولیتر؛ VDC و IE یک در میان
مدت درمان: ۱۴ دوره؛ درمان موضعی (جراحی و/یا پرتودرمانی) از هفته ۱۳، پس از ۶ دوره؛ دوز تجمعی دوکسوروبیسین ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع

دوزها طبق AEWS0031 (شکل ۱ و جدول پیوست مقاله). دوز وین‌کریستین در شکل ۱ مقاله ۱٫۵ میلی‌گرم/مترمربع و در چکیده و جدول پیوست ۲ میلی‌گرم/مترمربع آمده است؛ سقف ۲ میلی‌گرم در هر دو. دوز فیلگراستیم طبق برچسب FDA برای شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده مغز استخوان (۵ میکروگرم/کیلوگرم در روز، دست‌کم ۲۴ ساعت پس از شیمی‌درمانی و نه در ۲۴ ساعت پیش از آن). پرتودرمانی در AEWS0031: ۴۵ گری به حجم اولیه و ۵۵٫۸ گری به حجم نهایی تومورهای برداشته‌نشده، در جلسات ۱٫۸ گری. EURO EWING 2012؛ جایگاه طبق ESMO.

در صفحه «سارکوم (سرطان بافت نرم و استخوان)» · سارکوم یوئینگ: VDC/IE فشرده

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رژیم A: فواصل استاندارد هر ۲۱ روز (۲۸۴ بیمار)

۱۴ دوره یک در میان VDC و IE. VDC: وین‌کریستین (Vincristine) روز ۱ با حداکثر ۲ میلی‌گرم (۱٫۵ میلی‌گرم/مترمربع در شکل ۱ مقاله؛ ۲ میلی‌گرم/مترمربع در چکیده و جدول پیوست)، دوکسوروبیسین (Doxorubicin) ۳۷٫۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ و ۲ (دوز تجمعی ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع برای همه بیماران) و سیکلوفسفامید (Cyclophosphamide) ۱٬۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱، همراه مسنا؛ دوره‌های VC (وین‌کریستین و سیکلوفسفامید) هم در جدول پیوست آمده است. IE: ایفوسفامید (Ifosfamide) ۱٬۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز همراه مسنا و اتوپوزاید (Etoposide) ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز، روز ۱ تا ۵. فیلگراستیم (Filgrastim) بین دوره‌ها تا ANC دست‌کم ۷۵۰ و پلاکت دست‌کم ۷۵٬۰۰۰ در میکرولیتر. شروع دوره‌ها هر ۲۱ روز. درمان موضعی از هفته ۱۳ (پس از ۴ دوره).

۲رژیم B: فواصل فشرده هر ۱۴ روز (۲۸۴ بیمار)

همان داروها با همان دوز هر دوره و کل دوز؛ شروع دوره‌ها هر ۱۴ روز یا به‌محض بهبود شمارش (ANC بیش از ۷۵۰ و پلاکت بیش از ۷۵٬۰۰۰ در میکرولیتر) و ۲۴ ساعت پس از آخرین دوز فیلگراستیم. درمان موضعی از هفته ۱۳ (پس از ۶ دوره). در هر دو رژیم، درمان موضعی شامل جراحی کامل با حاشیه سالم، جراحی همراه پرتودرمانی در حاشیه نزدیک یا درگیر، یا پرتودرمانی تنها بود: ۴۵ گری به حجم اولیه و ۵۵٫۸ گری به حجم نهایی تومورهای برداشته‌نشده، ۵۰٫۴ گری به تومورهای خارج استخوانی با پاسخ کامل، در جلسات ۱٫۸ گری.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله در PMC (شکل ۱ و جدول پیوست A1) و ثبت ClinicalTrials.gov NCT00006734؛ دوز فیلگراستیم در رکورد PubMed به‌صورت mg/kg چاپ شده که با دوز استاندارد ۵ میکروگرم/کیلوگرم (برچسب FDA) مطابقت دارد

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران زیر ۵۰ سال با سارکوم یوئینگ، تومور نورواکتودرمی اولیه محیطی (PNET) یا تومور آسکین، تازه تشخیص‌داده‌شده و موضعی، در استخوان یا بافت نرم (به‌جز بافت نرم داخل دورا)؛ بدون متاستاز در اسکن استخوان، سی‌تی قفسه سینه و آسپیراسیون و بیوپسی دوطرفه مغز استخوان (یک ندول ریوی یا پلور بیش از ۱ سانتی‌متر یا بیش از یک ندول بیش از ۰٫۵ سانتی‌متر متاستاز به شمار می‌رفت)؛ درگیری غدد لنفاوی ناحیه‌ای و تومور دیواره قفسه سینه با افیوژن پلور همان طرف مجاز بود. شروع شیمی‌درمانی ظرف ۳۰ روز پس از بیوپسی؛ کارکرد مناسب قلب (کسر کوتاه‌شدگی دست‌کم ۲۸٪ یا کسر جهشی دست‌کم ۵۵٪)، کلیه و کبد.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون رویداد (پیشرفت بیماری، بدخیمی دوم یا مرگ). همچنین بقای کلی، نوع عود (موضعی، سیستمیک یا هر دو)، شدت دوز و سمیت بررسی شد.

ایمنی و عوارض

سمیت دو رژیم مشابه بود؛ میانگین روزهای بستری در هر دوره ۵٫۰ در برابر ۵٫۱ (p=۰٫۴۳). یک مرگ ناشی از سمیت (کولیت و سپسیس در نوتروپنی، رژیم B). ۱۶ بدخیمی دوم (۹ در رژیم A و ۷ در رژیم B؛ p=۰٫۶۲): ۱۱ لوسمی میلوئید حاد، ۳ استئوسارکوم در میدان پرتو و ۲ لنفوم.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

AEWS0031 رژیم VDC/IE فشرده هر ۲ هفته را درمان استاندارد سارکوم یوئینگ موضعی در آمریکای شمالی کرد. در EURO EWING 2012 هم این رژیم از رژیم اروپایی VIDE بهتر بود و رهنمود ESMO–EURACAN–GENTURIS–ERN PaedCan ۲۰۲۱ آن را رژیم ترجیحی خط اول در سارکوم یوئینگ می‌داند [I, B]. گزارش ۱۰ ساله (۲۰۲۳) برتری بقای بدون رویداد و بقای کلی را بدون افزایش سرطان ثانویه تأیید کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

هدف

شیمی‌درمانی با دوره‌های یک در میان وین‌کریستین-دوکسوروبیسین-سیکلوفسفامید و ایفوسفامید-اتوپوزاید، همراه درمان تومور اولیه با جراحی و/یا پرتودرمانی، روش معمول درمان سارکوم یوئینگ موضعی در آمریکای شمالی است. ما بررسی کردیم که آیا تشدید شیمی‌درمانی از راه فشرده کردن فاصله دوره‌ها می‌تواند پیامد را بهتر کند.

بیماران و روش‌ها

این یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی آینده‌نگر برای بیماران زیر ۵۰ سال با سارکوم یوئینگ خارج دورا و موضعی تازه تشخیص‌داده‌شده بود. قرار بود دوره‌های شیمی‌درمانی در بیماران گروه درمان استاندارد و تشدیدشده به ترتیب هر ۲۱ و هر ۱۴ روز شروع شود، به شرط آنکه شمارش مطلق نوتروفیل بیش از ۷۵۰×۱۰⁶ در لیتر و شمارش پلاکت بیش از ۷۵×۱۰⁹ در لیتر باشد. بیماران وین‌کریستین (۲ میلی‌گرم/مترمربع)، دوکسوروبیسین (۷۵ میلی‌گرم/مترمربع) و سیکلوفسفامید (۱٫۲ گرم/مترمربع) را یک در میان با ایفوسفامید (۹ گرم/مترمربع) و اتوپوزاید (۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) برای ۱۴ دوره گرفتند، همراه فیلگراستیم بین دوره‌ها (۵ میکروگرم/کیلوگرم در روز؛ حداکثر ۳۰۰ میکروگرم). درمان تومور اولیه (جراحی، پرتودرمانی یا هر دو) قرار بود از هفته ۱۳ شروع شود (پس از چهار دوره در گروه استاندارد و شش دوره در گروه تشدیدشده). پیامد اولیه، بقای بدون رویداد بود. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شناسه NCT00006734 ثبت شده است.

نتایج

پانصد و هشتاد و هفت بیمار ثبت‌نام و به‌طور تصادفی تخصیص یافتند و ۵۶۸ بیمار واجد شرایط بودند، با ۲۸۴ بیمار در هر رژیم. برای همه دوره‌ها، میانه فاصله دوره‌ها در درمان استاندارد ۲۱ روز (میانگین ۲۲٫۴۵ روز) و در درمان تشدیدشده ۱۵ روز (میانگین ۱۷٫۲۹ روز) بود. بقای بدون رویداد در میانه ۵ سال در گروه استاندارد ۶۵٪ و در گروه تشدیدشده ۷۳٪ بود (P=۰٫۰۴۸). سمیت رژیم‌ها مشابه بود.

نتیجه‌گیری

در سارکوم یوئینگ موضعی، شیمی‌درمانی هر ۲ هفته مؤثرتر از شیمی‌درمانی هر ۳ هفته است و سمیت را بیشتر نمی‌کند.

محدودیت‌ها

فقط بیماری موضعی و بیماران زیر ۵۰ سال وارد شدند و بیماران ۱۸ سال یا بیشتر فقط ۱۲٪ بودند. روش درمان موضعی بین گروه‌ها کمی متفاوت بود (پرتودرمانی تنها در رژیم فشرده بیشتر؛ p=۰٫۱۰۱). تفاوت بقای کلی در گزارش اول به معناداری نرسید. دوز وین‌کریستین در بخش‌های مختلف مقاله به دو شکل گزارش شده و واحد دوز فیلگراستیم در رکورد PubMed به‌صورت mg چاپ شده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.