کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)

شیمی‌درمانی خط دوم FOLFOX در برابر کنترل فعال علائم در سرطان پیشرفته مجاری صفراوی (ABC-06): کارآزمایی فاز ۳، باز، تصادفی و کنترل‌شده

Lancet Oncol · ۲۰۲۱۱۶۲ بیمار (۸۱ در هر گروه)

Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trialLamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al. Lancet Oncol. 2021. 22:690-701

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ABC-06
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز و کنترل‌شده در ۲۰ مرکز با تجربه در سرطان مجاری صفراوی در انگلستان؛ تصادفی‌سازی مرکزی ۱:۱ با الگوریتم کمینه‌سازی (حساسیت به پلاتین، آلبومین سرم و مرحله)
حجم نمونه: ۱۶۲ بیمار (۸۱ در هر گروه)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT01926236

به زبان ساده

بیمارانی که سرطان پیشرفته مجاری صفراوی آن‌ها بعد از شیمی‌درمانی اول (جمسیتابین و سیس‌پلاتین) پیشرفت کرده بود، یا شیمی‌درمانی FOLFOX همراه مراقبت برای کنترل علائم گرفتند یا فقط مراقبت کنترل علائم. با FOLFOX بیماران کمی بیشتر زنده ماندند و یک سال بعد تعداد بیماران زنده بیش از دو برابر بود. عوارض شدید هم با FOLFOX بیشتر بود.

نتایج کلیدی

۶٫۲ در برابر ۵٫۳ ماه

میانه بقای کلی

HR تعدیل‌شده ۰٫۶۹ (۹۵٪ CI ‏۰٫۵۰–۰٫۹۷)؛ P=۰٫۰۳۱

۵۰٫۶٪ در برابر ۳۵٫۵٪

بقای کلی ۶ ماهه

۲۵٫۹٪ در برابر ۱۱٫۴٪

بقای کلی ۱۲ ماهه

۴٫۰ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت در گروه FOLFOX

۹۵٪ CI ‏۳٫۲–۵٫۰

۵٪

پاسخ عینی در گروه FOLFOX

یک پاسخ کامل و ۳ پاسخ نسبی از ۸۱ بیمار

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)فلوئورواوراسیل (5-FU)

کارت دوز و برنامه درمان

FOLFOX پس از سیس‌پلاتین–جمسیتابین (ABC-06)

پیشرفت رادیولوژیک پس از سیس‌پلاتین–جمسیتابین؛ ECOG ‏۰–۱؛ درناژ صفراوی کافی؛ شروع حداکثر ۶ هفته پس از پیشرفتطول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از پیشرفت با خط اول: شیمی‌درمانی و درمان هدفمند

پیشرفت رادیولوژیک پس از سیس‌پلاتین–جمسیتابین؛ ECOG ‏۰–۱؛ درناژ صفراوی کافی؛ شروع حداکثر ۶ هفته پس از پیشرفت

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع (انفوزیون ۲ ساعته)	وریدی	روز ۱
لکوورین	ال-فولینیک اسید ۱۷۵ میلی‌گرم (یا فولینیک اسید ۳۵۰ میلی‌گرم)، انفوزیون ۲ ساعته همزمان با اگزالی‌پلاتین	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (بولوس ۵ تا ۱۰ دقیقه)	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته)	وریدی	روزهای ۱ تا ۲

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: حداکثر ۱۲ دوره (۶ ماه)

منبع دوز: ABC-06. از دوره ۲، نوتروفیل دست‌کم ۱٫۵×۱۰⁹ و پلاکت دست‌کم ۷۵×۱۰⁹ در لیتر. در کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۶۰، اگزالی‌پلاتین ۶۵ میلی‌گرم/مترمربع؛ بالای ۷۰ سال، شروع فلوئورواوراسیل با ۸۰٪ دوز به تشخیص پزشک؛ سقف سطح بدن ۲٫۲ مترمربع؛ دو سطح کاهش دوز (۲۰٪ و ۵۰٪). صفحه رژیم: FOLFOX

در صفحه «سرطان مجاری صفراوی و کیسه صفرا (کلانژیوکارسینوما)» · پس از پیشرفت با خط اول: شیمی‌درمانی و درمان هدفمند

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱کنترل فعال علائم + FOLFOX (۸۱ بیمار)

FOLFOX وریدی هر ۲ هفته، حداکثر ۱۲ دوره (۶ ماه)، طی ۲ روز: اگزالی‌پلاتین (Oxaliplatin) ‏۸۵ میلی‌گرم/مترمربع در ۲۵۰ تا ۵۰۰ میلی‌لیتر گلوکز ۵٪ طی ۲ ساعت؛ ال-فولینیک اسید ۱۷۵ میلی‌گرم (یا فولینیک اسید ۳۵۰ میلی‌گرم) طی ۲ ساعت همزمان با اگزالی‌پلاتین؛ فلوئورواوراسیل (Fluorouracil) ‏۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس ۵ تا ۱۰ دقیقه در روز ۱؛ سپس فلوئورواوراسیل ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم وریدی از روز ۱ تا روز ۲ (۴۶ ساعت). بالای ۷۰ سال، شروع فلوئورواوراسیل با ۸۰٪ دوز به تشخیص محقق؛ در کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه، اگزالی‌پلاتین ۶۵ میلی‌گرم/مترمربع؛ سقف سطح بدن ۲٫۲ مترمربع؛ از دوره ۲، نوتروفیل دست‌کم ۱٫۵×۱۰⁹ و پلاکت دست‌کم ۷۵×۱۰⁹ در لیتر؛ حداکثر دو سطح کاهش دوز برای هر دارو (۲۰٪ و ۵۰٪). همراه کنترل فعال علائم مانند گروه دیگر.

۲کنترل فعال علائم به‌تنهایی (۸۱ بیمار)

شناسایی و درمان زودهنگام عوارض صفراوی و کنترل علائم سرطان بر حسب نیاز: درناژ صفراوی، آنتی‌بیوتیک، مسکن، کورتیکواستروئید، ضدتهوع، پرتودرمانی تسکینی (مثلاً برای متاستاز دردناک استخوان) و تزریق فرآورده‌های خونی؛ ویزیت هر ۴ هفته.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (Lancet Oncol ۲۰۲۱؛ PMC8082275)، بخش روش‌ها

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال و بالاتر با سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تأییدشده با بافت‌شناسی یا سیتولوژی (شامل کلانژیوکارسینوم و کارسینوم کیسه صفرا یا آمپول) با پیشرفت رادیولوژیک مستند پس از سیس‌پلاتین–جمسیتابین خط اول، وضعیت عملکرد ECOG ‏۰–۱، امید به زندگی بیش از ۳ ماه و عملکرد خونی، کلیوی و کبدی کافی، بدون عفونت فعال یا درناژ صفراوی ناکافی؛ حداکثر ۶ هفته فاصله میان پیشرفت و شروع خط دوم. متاستاز مغزی بالینی و بیماری قلبی‌عروقی قابل‌توجه از معیارهای خروج بود.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای کلی (زمان از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) در جمعیت قصد درمان، با رگرسیون کاکس چندمتغیره تعدیل‌شده برای عوامل طبقه‌بندی. پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت و پاسخ رادیولوژیک (RECIST 1.1) فقط در گروه FOLFOX؛ عوارض، کیفیت زندگی و اقتصاد سلامت در هر دو گروه.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ تا ۵ در ۵۶ نفر (۶۹٪) از ۸۱ بیمار گروه FOLFOX و ۴۲ نفر (۵۲٪) از ۸۱ بیمار گروه کنترل علائم رخ داد، شامل ۳ مرگ مرتبط با شیمی‌درمانی (هر کدام یک مورد به علت عفونت، آسیب حاد کلیه و تب نوتروپنیک). شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۵ مرتبط با FOLFOX نوتروپنی (۱۰ نفر، ۱۲٪)، خستگی یا بی‌حالی (۹ نفر، ۱۱٪) و عفونت (۸ نفر، ۱۰٪) بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ABC-06 نخستین کارآزمایی تصادفی فاز ۳ در خط دوم سرطان مجاری صفراوی بود و FOLFOX را به استاندارد خط دوم پس از سیس‌پلاتین–جمسیتابین تبدیل کرد. ESMO ۲۰۲۳ آن را با سطح [I, A] توصیه می‌کند و ASCO ۲۰۲۶ برای بیماران بدون نشانگر هدف‌پذیر، FOLFOX همراه کنترل علائم یا کنترل علائم به‌تنهایی را توصیه می‌کند. در بیماران دارای تغییر ژنی هدف‌پذیر، داروهای هدفمند گزینه‌های دیگر خط دوم‌اند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

سرطان پیشرفته مجاری صفراوی پیش‌آگهی بدی دارد. سیس‌پلاتین و جمسیتابین رژیم استاندارد شیمی‌درمانی خط اول است، ولی شواهد محکمی برای شیمی‌درمانی خط دوم وجود ندارد. هدف این مطالعه تعیین سود شیمی‌درمانی خط دوم FOLFOX (فولینیک اسید، فلوئورواوراسیل و اگزالی‌پلاتین) در سرطان پیشرفته مجاری صفراوی بود.

روش‌ها

کارآزمایی بالینی ABC-06 یک کارآزمایی فاز ۳، باز و تصادفی بود که در ۲۰ مرکز با تجربه در مدیریت سرطان مجاری صفراوی در سراسر انگلستان انجام شد. بیماران بزرگسال (۱۸ سال یا بیشتر) با سرطان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک مجاری صفراوی تأییدشده با بافت‌شناسی یا سیتولوژی (شامل کلانژیوکارسینوم و کارسینوم کیسه صفرا یا آمپول) که پیشرفت رادیولوژیک مستند بیماری با شیمی‌درمانی خط اول سیس‌پلاتین و جمسیتابین داشتند و وضعیت عملکرد گروه تعاونی انکولوژی شرق (ECOG) آن‌ها ۰ تا ۱ بود، به‌طور تصادفی (۱:۱) و مرکزی به کنترل فعال علائم (ASC) همراه FOLFOX یا ASC به‌تنهایی تخصیص یافتند. شیمی‌درمانی FOLFOX هر ۲ هفته، حداکثر برای ۱۲ دوره، به‌صورت وریدی تجویز شد (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم/مترمربع، ال-فولینیک اسید ۱۷۵ میلی‌گرم [یا فولینیک اسید ۳۵۰ میلی‌گرم]، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع [بولوس] و فلوئورواوراسیل ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم ۴۶ ساعته). تصادفی‌سازی با یک الگوریتم کمینه‌سازی و با حساسیت به پلاتین، غلظت آلبومین سرم و مرحله به‌عنوان عوامل طبقه‌بندی انجام شد. پیامد اولیه بقای کلی بود که در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. ایمنی نیز در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. مطالعه کامل شده و نتایج نهایی گزارش شده است. این کارآزمایی با شماره NCT01926236 در ClinicalTrials.gov و شماره 2013-001812-30 در EudraCT ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۲۷ مارس ۲۰۱۴ و ۴ ژانویه ۲۰۱۸، ‏۱۶۲ بیمار ثبت‌نام شدند و به‌طور تصادفی به ASC همراه FOLFOX (۸۱ نفر) یا ASC به‌تنهایی (۸۱ نفر) تخصیص یافتند. میانه پیگیری ۲۱٫۷ ماه (IQR ‏۱۷٫۲–۳۰٫۸) بود. بقای کلی در گروه ASC همراه FOLFOX به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از گروه ASC به‌تنهایی بود: میانه بقای کلی ۶٫۲ ماه (۹۵٪ CI ‏۵٫۴–۷٫۶) در گروه ASC همراه FOLFOX در برابر ۵٫۳ ماه (۴٫۱–۵٫۸) در گروه ASC به‌تنهایی (نسبت خطر تعدیل‌شده ۰٫۶۹ [۹۵٪ CI ‏۰٫۵۰–۰٫۹۷]؛ p=۰٫۰۳۱). میزان بقای کلی در گروه ASC به‌تنهایی در ۶ ماه ۳۵٫۵٪ (۹۵٪ CI ‏۲۵٫۲–۴۶٫۰) و در ۱۲ ماه ۱۱٫۴٪ (۵٫۶–۱۹٫۵) بود، در مقایسه با ۵۰٫۶٪ (۳۹٫۳–۶۰٫۹) در ۶ ماه و ۲۵٫۹٪ (۱۷٫۰–۳۵٫۸) در ۱۲ ماه در گروه ASC همراه FOLFOX. عوارض درجه ۳ تا ۵ در ۴۲ نفر (۵۲٪) از ۸۱ بیمار گروه ASC به‌تنهایی و ۵۶ نفر (۶۹٪) از ۸۱ بیمار گروه ASC همراه FOLFOX گزارش شد، شامل سه مرگ مرتبط با شیمی‌درمانی (هر کدام یک مورد به علت عفونت، آسیب حاد کلیه و تب نوتروپنیک). شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۵ مرتبط با FOLFOX نوتروپنی (۱۰ بیمار [۱۲٪])، خستگی یا بی‌حالی (۹ بیمار [۱۱٪]) و عفونت (۸ بیمار [۱۰٪]) بود.

تفسیر

افزودن FOLFOX به ASC میانه بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته مجاری صفراوی را پس از پیشرفت با سیس‌پلاتین و جمسیتابین بهبود داد و میزان بقای کلی ۶ و ۱۲ ماهه را به‌طور بالینی معناداری افزایش داد. تا جایی که می‌دانیم، این کارآزمایی نخستین مطالعه آینده‌نگر و تصادفی است که شواهد قابل‌اعتماد و باکیفیتی برای گفت‌وگوی آگاهانه با بیماران درباره سود و خطرهای احتمالی شیمی‌درمانی خط دوم FOLFOX در سرطان پیشرفته مجاری صفراوی فراهم می‌کند. بر اساس این یافته‌ها، FOLFOX باید شیمی‌درمانی استاندارد در درمان خط دوم سرطان پیشرفته مجاری صفراوی و رژیم مرجع برای کارآزمایی‌های بعدی شود.

منبع مالی

Cancer Research UK، StandUpToCancer، AMMF (خیریه کلانژیوکارسینوم انگلستان) و خیریه Christie، با بودجه افزوده از بنیاد کلانژیوکارسینوم و جایزه پژوهشگر جوان بنیاد Conquer Cancer برای پژوهش انتقالی.

محدودیت‌ها

تفاوت میانه بقای کلی کم بود (۰٫۹ ماه) و پاسخ عینی فقط ۵٪. کارآزمایی باز بود و فقط در انگلستان انجام شد؛ گروه FOLFOX هر ۲ هفته و گروه کنترل هر ۴ هفته ویزیت می‌شدند و ممکن است مراقبت علائم در گروه شیمی‌درمانی دقیق‌تر بوده باشد. بیماران در دوره پیش از ایمنی‌درمانی خط اول وارد شدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.