داراکسونراسیب در سرطان پیشرفته پانکراس دارای جهش RAS با سابقه درمان قبلی
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- RMC-6236-001
- فاز
- فاز ۱-۲
- طراحی
- مطالعه فاز ۱-۲ باز و تک‌گروهی با افزایش دوز و گسترش (dose escalation/expansion) در تومورهای جامد پیشرفته دارای جهش RAS؛ این گزارش بر بیماران PDAC متمرکز است
- حجم نمونه
- ۱۶۸ بیمار مبتلا به PDAC با سابقه درمان قبلی (دوز ۳۰۰ میلی‌گرم یا کمتر)
- منبع
- N Engl J Med · ۲۰۲۶
- شناسه کارآزمایی
- NCT05379985
به زبان ساده
این نخستین مطالعه انسانی داروی داراکسونراسیب در سرطان پانکراس بود. هدف اصلی آن یافتن دوز مناسب و بررسی ایمنی بود. در بیمارانی که پس از درمان اول این قرص را با دوز ۳۰۰ میلی‌گرم روزانه گرفتند، تومور در حدود یک‌سوم آن‌ها کوچک شد و میانه طول عمر حدود ۱۳ ماه بود. عوارض شایع بثورات پوستی، اسهال، تهوع و زخم دهان بود. این نتایج امیدوارکننده به مطالعه بزرگ فاز ۳ (RASolute ۳۰۲) منجر شد که سود بقا را تأیید کرد.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
داراکسونراسیب (Daraxonrasib، RMC-6236) خوراکی یک بار در روز با دوزهای ۱۰ تا ۴۰۰ میلی‌گرم در مرحله افزایش دوز؛ دوز ۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز به‌عنوان دوز فاز ۳ انتخاب شد.
منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله NEJM ۲۰۲۶ (دوز ۱۰ تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز؛ ۳۰۰ میلی‌گرم دوز فاز ۳)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
- بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس (PDAC) پیشرفته دارای جهش فعال‌کننده RAS (جهش در KRAS، NRAS یا HRAS در کدون‌های ۱۲، ۱۳ یا ۶۱) که قبلاً درمان شده بودند.
- وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و عملکرد مناسب اندام‌ها (بر اساس ClinicalTrials.gov).
نقاط پایانی
پیامد اصلی: ایمنی.
پیامدهای ثانویه: فارماکوکینتیک و فعالیت ضدتوموری (پاسخ عینی، مدت پاسخ، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی).
ایمنی و عوارض
در ۱۶۸ بیمار مبتلا به PDAC که داراکسونراسیب با دوز ۳۰۰ میلی‌گرم یا کمتر دریافت کردند، عوارض مرتبط با درمان با هر درجه در ۹۶٪ و عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۳۰٪ گزارش شد. عوارض مرتبط با درمان در دست‌کم ۱۰٪ بیماران شامل بثورات پوستی، اسهال، تهوع، استوماتیت یا موکوزیت، استفراغ و خستگی بود.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
این مطالعه دوز ۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز را برای فاز ۳ تعیین کرد و پایه طراحی کارآزمایی RASolute ۳۰۲ بود. بر اساس نتایج RASolute ۳۰۲، FDA در ۲۶ اوت ۲۰۲۶ داراکسونراسیب (RASONQUE) را برای آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس پس از دست‌کم یک درمان سیستمیک قبلی یا در بیمارانی که کاندیدای درمان چنددارویی نیستند تأیید کرد (اطلاعیه FDA). NCCN (نسخه ۴٫۲۰۲۶) نتایج این مطالعه را در بخش درمان‌های نوظهور مرور کرده است.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
درمان‌های کنونی برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس (PDAC) سود اندکی دارند. جهش‌های فعال‌کننده RAS در بیش از ۹۰٪ تومورهای PDAC رخ می‌دهند. داراکسونراسیب (daraxonrasib، RMC-6236) یک مهارکننده خوراکی چندانتخابی RAS(ON) است که RAS جهش‌یافته و وحشی متصل به گوانوزین تری‌فسفات را هدف قرار می‌دهد.
روش‌ها
در این مطالعه فاز ۱-۲، داراکسونراسیب را در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته دارای جهش‌های فعال‌کننده RAS ارزیابی کردیم. بیماران ۱۰ تا ۴۰۰ میلی‌گرم داراکسونراسیب خوراکی یک بار در روز دریافت کردند؛ دوز ۳۰۰ میلی‌گرم به‌عنوان دوز فاز ۳ انتخاب شد. پیامد اصلی ایمنی بود. فارماکوکینتیک و فعالیت ضدتوموری پیامدهای ثانویه بودند. این گزارش بر ۱۶۸ بیمار مطالعه مبتلا به PDAC دارای جهش RAS با سابقه درمان قبلی متمرکز است.
نتایج
در میان ۱۶۸ بیمار مبتلا به PDAC که داراکسونراسیب را با دوز ۳۰۰ میلی‌گرم یا کمتر دریافت کردند، عوارض جانبی مرتبط با درمان با هر درجه در ۹۶٪ گزارش شد؛ چنین عوارضی با درجه ۳ یا بالاتر در ۳۰٪ گزارش شد. عوارض مرتبط با درمان که در دست‌کم ۱۰٪ بیماران رخ داد شامل بثورات پوستی، اسهال، تهوع، استوماتیت یا موکوزیت، استفراغ و خستگی بود. در زیرگروهی از ۲۶ بیمار دارای جهش RAS G12 که داراکسونراسیب خط دوم را با دوز ۳۰۰ میلی‌گرم دریافت کردند، پاسخ عینی به درمان در ۳۵٪ گزارش شد (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۷ تا ۵۶). میانه مدت پاسخ ۸٫۲ ماه بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۸ تا غیرقابل‌ارزیابی)، با مقادیر میانه ۸٫۵ ماه برای بقای بدون پیشرفت و ۱۳٫۱ ماه برای بقای کلی. در میان ۳۸ بیمار دارای جهش‌های RAS G12، G13 یا Q61، ۲۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۵ تا ۴۶) پاسخ عینی داشتند. میانه مدت پاسخ ۸٫۲ ماه بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۸ تا ۸٫۸)، با مقادیر میانه ۸٫۱ ماه برای بقای بدون پیشرفت و ۱۵٫۶ ماه برای بقای کلی.
نتیجه‌گیری
داراکسونراسیب در یک‌سوم بیماران مبتلا به PDAC دارای جهش RAS با سابقه درمان قبلی با عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر همراه بود؛ فعالیت ضدتوموری نیز گزارش شد. (با حمایت مالی Revolution Medicines؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه RMC-6236-001: NCT05379985.)
محدودیت‌ها
مطالعه تک‌گروهی و بدون گروه کنترل بود و زیرگروه‌های بررسی کارایی کوچک بودند (۲۶ و ۳۸ بیمار)، بنابراین داده‌های بقا قابل مقایسه مستقیم با شیمی‌درمانی نیست. بیماران با دوزهای مختلف درمان شدند. شواهد قطعی کارایی از کارآزمایی تصادفی RASolute ۳۰۲ به دست آمد.
ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.