خلاصه نکات کلیدی
- سرطان کبد سومین علت مرگ ناشی از سرطان در جهان است و حدود ۹۰٪ سرطانهای اولیه کبد از نوع کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) هستند [۱، ۲].
- بیشتر موارد در زمینه بیماری مزمن کبد، بهویژه هپاتیت B و C، الکل و کبد چرب و سیروز ایجاد میشود [۲، ۳].
- واکسیناسیون همگانی هپاتیت B بروز سرطان کبد را در کودکان بهطور معنیداری کاهش داده است [۴].
- در افراد مبتلا به سیروز، سونوگرافی هر ۶ ماه (همراه آزمایش AFP) برای کشف زودهنگام توصیه میشود [۲، ۳].
- درمان بر اساس سیستم مرحلهبندی BCLC انتخاب میشود [۵]؛ در بیماری پیشرفته، ترکیب ایمنیدرمانی آتزولیزوماب + بواسیزوماب درمان استاندارد خط اول است و برای بیمارانی که ایمنیدرمانی برایشان مناسب نیست و نیز پس از پیشرفت بیماری، داروهای خوراکی هدفمند به کار میروند [۲، ۷، ۱۷، ۱۸، ۱۹، ۲۲].
سرطان کبد چیست؟
کبد بزرگترین عضو داخلی بدن است که وظایف حیاتی مانند تصفیه سموم، ساخت پروتئینها و ذخیره انرژی را بر عهده دارد. «سرطان اولیه کبد» سرطانی است که از خود سلولهای کبد آغاز میشود و با سرطانهایی که از اندامهای دیگر به کبد گسترش یافتهاند (متاستاز کبدی) تفاوت دارد.
شایعترین نوع سرطان اولیه کبد، کارسینوم هپاتوسلولار است که حدود ۹۰٪ موارد را تشکیل میدهد [۲]. سرطان کبد سومین علت مرگ ناشی از سرطان در جهان است [۱، ۲]. نوع کمتر شایع، کلانژیوکارسینوم یا سرطان مجاری صفراوی است که در بخشی جداگانه در همین صفحه بهطور خلاصه به آن پرداخته شده است.
علائم و نشانهها
سرطان کبد در مراحل اولیه معمولاً بیعلامت است و همین موضوع اهمیت غربالگری افراد پرخطر را دوچندان میکند [۲، ۳]. در مراحل پیشرفتهتر ممکن است این علائم ایجاد شود:
- درد یا احساس پری در قسمت راست و بالای شکم
- کاهش وزن و کاهش اشتها بدون دلیل مشخص
- زردی پوست و چشمها
- تورم شکم (آسیت) یا ورم پاها
- خستگی شدید
- بدتر شدن ناگهانی وضعیت بیماری که قبلاً سیروز پایدار داشته است
علائم هشدار
در صورت بروز تب، استفراغ خونی یا مدفوع سیاه، زردی، گیجی یا تورم سریع شکم، فوراً به پزشک یا اورژانس مراجعه کنید.
عوامل خطر و پیشگیری
اغلب سرطانهای کبد در کبدی ایجاد میشوند که سالها دچار آسیب و التهاب مزمن بوده است. مهمترین عوامل خطر عبارتاند از [۲، ۳]:
- عفونت مزمن هپاتیت B — حتی بدون سیروز میتواند به سرطان کبد منجر شود.
- عفونت مزمن هپاتیت C
- سیروز کبدی به هر علت
- مصرف الکل
- کبد چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) که با چاقی و دیابت همراه است و سهم آن در ایجاد سرطان کبد رو به افزایش است.
پیشگیری
- واکسیناسیون هپاتیت B: پس از اجرای برنامه سراسری واکسیناسیون نوزادان در تایوان، بروز سرطان کبد در کودکان ۶ تا ۱۴ ساله از ۰٫۷۰ به ۰٫۳۶ در هر ۱۰۰ هزار کودک کاهش یافت [۴].
- درمان هپاتیت B و C: درمان ضدویروسی مؤثر خطر سرطان کبد را کاهش میدهد، هرچند در افراد مبتلا به سیروز این خطر به صفر نمیرسد و غربالگری باید ادامه یابد [۲، ۳].
- پرهیز از الکل، کنترل وزن و دیابت برای پیشگیری از پیشرفت بیماری کبد [۲، ۳].
غربالگری و تشخیص زودهنگام
راهنماهای انجمن آمریکایی مطالعات بیماریهای کبد (AASLD) و انجمن اروپایی مطالعه کبد (EASL) توصیه میکنند افراد پرخطر، بهویژه همه بیماران مبتلا به سیروز و گروههایی از ناقلان هپاتیت B بدون سیروز، هر ۶ ماه یکبار سونوگرافی کبد انجام دهند؛ اندازهگیری همزمان آلفافیتوپروتئین (AFP) در خون حساسیت غربالگری را افزایش میدهد [۲، ۳]. هدف، کشف تومور در مرحلهای است که هنوز درمانهای قطعی مانند جراحی، پیوند یا تخریب موضعی امکانپذیر باشد [۲، ۳].
راهنمای EASL سال ۲۰۲۵ بر غربالگری شخصیسازیشده بر اساس ارزیابی خطر فردی و استفاده از ابزارهای جدید تأکید دارد [۲].
تشخیص و مرحلهبندی
مسیر تشخیص سرطان کبد
- ۱
یافته غربالگری یا علائم
کشف ضایعه در سونوگرافی یا افزایش AFP در فرد پرخطر.
- ۲
- ۳
- ۴
ارزیابی عملکرد کبد
تعیین ذخیره کبدی (مانند طبقهبندی چایلد-پیو و ALBI) و فشار ورید پورت؛ زیرا درمان باید هم تومور و هم کبد بیمار را در نظر بگیرد [۵].
- ۵
مرحلهبندی BCLC
ترکیب ویژگیهای تومور، عملکرد کبد و وضعیت عمومی بیمار برای تعیین مرحله (۰، A، B، C، D) و انتخاب درمان [۵].
درمان بر اساس مرحله
| مرحله | ویژگیها | درمانهای اصلی |
|---|---|---|
| ۰ (بسیار زودرس) | تومور منفرد ≤۲ سانتیمتر، عملکرد کبد حفظشده، بدون علامت | تخریب موضعی (ابلیشن) یا جراحی؛ پرتودرمانی خارجی در صورت مطرح نبودن پیوند، جایگزین ابلیشن است [۵] |
| A (زودرس) | تومور منفرد یا حداکثر ۳ ندول ≤۳ سانتیمتر، عملکرد کبد حفظشده | جراحی، پیوند کبد یا ابلیشن |
| B (بینابینی) | چند ندول در کبد، بدون تهاجم عروقی یا گسترش خارج کبدی | پیوند (در بیماران منتخب)، شیمیآمبولیزاسیون شریانی (TACE) یا درمان سیستمیک [۵، ۲۲] |
| C (پیشرفته) | تهاجم به ورید پورت یا گسترش خارج کبدی، یا علائم خفیف مرتبط با سرطان | درمان سیستمیک: ترکیب ایمنیدرمانی در خط اول [۷، ۹، ۱۱، ۲۲]؛ داروهای خوراکی هدفمند برای بیمارانی که ایمنیدرمانی برایشان مناسب نیست و پس از پیشرفت بیماری [۱۷، ۱۸، ۱۹، ۲۲، ۲۳، ۲۴] |
| D (انتهایی) | نارسایی شدید کبد یا وضعیت عمومی بسیار ضعیف | مراقبت حمایتی؛ پیوند کبد در موارد بسیار محدود |
انتخاب نهایی درمان در جلسه تیم چندتخصصی (هپاتولوژیست، جراح، رادیولوژیست مداخلهای، انکولوژیست و رادیوتراپیست) انجام میشود [۲].
روشهای درمان
پیوند کبد
هم تومور و هم کبد بیمار را درمان میکند. بر اساس معیارهای میلان (تومور منفرد ≤۵ سانتیمتر یا حداکثر ۳ تومور ≤۳ سانتیمتر)، بقای ۴ ساله در بیماران واجد معیار ۸۵٪ گزارش شد [۶].
تخریب موضعی (ابلیشن)
شیمیآمبولیزاسیون (TACE)
پرتودرمانی
درمان دارویی در بیماری پیشرفته
داروهای ایمنیدرمانی به سیستم ایمنی بدن کمک میکنند با سرطان مقابله کند [۸، ۱۰، ۱۱]. ترکیب ایمنیدرمانی آتزولیزوماب (Atezolizumab) + بواسیزوماب (Bevacizumab) که هر ۳ هفته بهصورت تزریق وریدی داده میشود، نخستین ترکیب ایمنیدرمانی بود که در یک کارآزمایی بزرگ فاز ۳ (IMbrave150) در مقایسه با سورافنیب عمر بیماران را طولانیتر کرد [۷، ۸] و امروزه درمان استاندارد خط اول است [۲، ۲۲].
برای بیمارانی که ایمنیدرمانی برایشان مناسب نیست، داروهای خوراکی لنواتینیب (Lenvatinib) یا سورافنیب (Sorafenib) توصیه میشوند [۲، ۲۲]؛ سورافنیب در مقایسه با دارونما عمر بیماران را طولانیتر کرد و لنواتینیب از این نظر از سورافنیب کمتر نبود [۱۷، ۱۸]. دو ترکیب ایمنیدرمانی دیگر، دوروالوماب (Durvalumab) + ترملیموماب (Tremelimumab) و نیولوماب (Nivolumab) + ایپیلیموماب (Ipilimumab)، نیز در کارآزماییهای فاز ۳ بقای بیماران را بهبود دادهاند و در رهنمودها گزینه خط اولاند [۹، ۱۰، ۱۱، ۲۲].
انتخاب میان این رژیمها به عواملی مانند خطر خونریزی (بهویژه واریس مری در صورت استفاده از بواسیزوماب)، بیماریهای خودایمنی، عملکرد کبد و نظر تیم درمان بستگی دارد [۲، ۳].
اگر بیماری پس از درمان خط اول پیشرفت کند، پس از سورافنیب داروهایی مانند رگورافنیب (Regorafenib)، کابوزانتینیب (Cabozantinib) یا راموسیروماب (Ramucirumab) (فقط در بیماران با AFP ۴۰۰ نانوگرم بر میلیلیتر یا بیشتر) عمر بیماران را طولانیتر کردهاند [۱۹، ۲۳، ۲۴] و پس از ایمنیدرمانی، لنواتینیب یا سورافنیب پیشنهاد میشود [۲۲].
کلانژیوکارسینوم (سرطان مجاری صفراوی) در یک نگاه
کلانژیوکارسینوم از سلولهای مجاری صفراوی داخل یا خارج کبد منشأ میگیرد و درمان آن با کارسینوم هپاتوسلولار متفاوت است. در بیماری پیشرفته، شیمیدرمانی جمسیتابین (Gemcitabine) و سیسپلاتین (Cisplatin) همراه یک داروی ایمنیدرمانی، پمبرولیزوماب یا دوروالوماب، درمان استاندارد خط اول است [۲۶] و در کارآزماییهای فاز ۳ بقای بیماران را بهبود داده است [۱۶، ۲۰]. رهنمود ESMO بررسی مولکولی تومور را هنگام شروع درمان دارویی توصیه میکند [۲۶].
پس از تشخیص چه کنم؟
پرسشهای متداول
پرسشهای متداول
من ناقل هپاتیت B هستم؛ آیا حتماً سرطان کبد میگیرم؟
آیا کبد چرب هم میتواند به سرطان منجر شود؟
آیا آزمایش AFP بهتنهایی برای غربالگری کافی است؟
خیر. روش اصلی غربالگری، سونوگرافی کبد هر ۶ ماه است و AFP بهعنوان مکمل در کنار آن استفاده میشود [۲، ۳]. پاسخ کامل: تومور مارکر چیست و چه زمانی ارزش دارد؟
چه کسانی میتوانند پیوند کبد شوند؟
شواهد و پیشرفتهای اخیر (ویژه پزشکان)
ویژه پزشکان
بیماری پیشرفته: درمان خط اول (BCLC C و B نامناسب برای درمان موضعی)
در IMbrave150 (۵۰۱ بیمار)، آتزولیزوماب + بواسیزوماب در مقایسه با سورافنیب خطر مرگ را کاهش داد (HR ۰٫۵۸ در تحلیل اولیه) [۷] و در تحلیل بهروزشده، میانه بقای کلی ۱۹٫۲ در برابر ۱۳٫۴ ماه (HR ۰٫۶۶) و میانه PFS ۶٫۹ در برابر ۴٫۳ ماه بود [۸].
مهارکنندههای تیروزینکیناز برای بیمارانی که ایمنیدرمانی برایشان مناسب نیست توصیه میشوند [۲، ۲۲]: سورافنیب در کارآزمایی SHARP (۶۰۲ بیمار) میانه بقای کلی را در مقایسه با دارونما از ۷٫۹ به ۱۰٫۷ ماه رساند (HR ۰٫۶۹) [۱۷] و لنواتینیب در کارآزمایی REFLECT با میانه بقای ۱۳٫۶ در برابر ۱۲٫۳ ماه (HR ۰٫۹۲) غیرفروتر از سورافنیب بود [۱۸].
در HIMALAYA (۱۱۷۱ بیمار)، رژیم STRIDE (تکدوز ترملیموماب همراه دوروالوماب هر ۴ هفته؛ دوزها در بخش رژیمها) میانه بقای کلی ۱۶٫۴۳ در برابر ۱۳٫۷۷ ماه با سورافنیب داشت (HR ۰٫۷۸)؛ دوروالوماب تکدارویی نیز غیرفروتر از سورافنیب بود [۹]. در پیگیری ۵ ساله، HR بقای کلی ۰٫۷۶ و بقای ۶۰ ماهه ۱۹٫۶٪ در برابر ۹٫۴٪ بود [۱۰].
در CheckMate 9DW (۶۶۸ بیمار، چایلد-پیو ۵ یا ۶)، نیولوماب + ایپیلیموماب در مقایسه با لنواتینیب یا سورافنیب بقای کلی را بهبود داد (میانه ۲۳٫۷ در برابر ۲۰٫۶ ماه؛ HR ۰٫۷۹؛ بقای ۳۶ ماهه ۳۸٪ در برابر ۲۴٪). نکته مهم، تقاطع زودهنگام منحنیها با مرگ بیشتر در ۶ ماه نخست در بازوی ایمنیدرمانی (HR ۱٫۶۵) و ۱۲ مرگ منتسب به درمان در برابر ۳ مورد است؛ بنابراین انتخاب دقیق بیمار اهمیت دارد [۱۱].
درمان پس از پیشرفت
در بیمارانی که با سورافنیب پیشرفت کردهاند، رگورافنیب در کارآزمایی RESORCE (۵۷۳ بیمار) میانه بقای کلی را در مقایسه با دارونما از ۷٫۸ به ۱۰٫۶ ماه رساند (HR ۰٫۶۳) [۱۹]. کابوزانتینیب در کارآزمایی CELESTIAL (۷۰۷ بیمار) میانه بقا را از ۸٫۰ به ۱۰٫۲ ماه رساند (HR ۰٫۷۶) [۲۳] و راموسیروماب در بیماران با AFP ۴۰۰ نانوگرم بر میلیلیتر یا بیشتر، در کارآزمایی REACH-2 میانه بقا را از ۷٫۳ به ۸٫۵ ماه افزایش داد (HR ۰٫۷۱) [۲۴]. رهنمود ESMO رگورافنیب یا کابوزانتینیب را پس از سورافنیب و لنواتینیب یا سورافنیب را پس از ایمنیدرمانی خط اول پیشنهاد میکند [۲۲].
بیماری بینابینی: ترکیب TACE با درمان سیستمیک
در LEAP-012 (۴۸۰ بیمار)، TACE + لنواتینیب + پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) بقای بدون پیشرفت را بهبود داد (۱۴٫۶ در برابر ۱۰٫۰ ماه؛ HR ۰٫۶۶) و عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان بسیار بیشتر بود (۷۱٪ در برابر ۳۲٪) [۱۳]؛ اما در تحلیل نهایی، بقای کلی تفاوتی نداشت (میانه ۴۰٫۴ در برابر ۴۰٫۸ ماه؛ HR ۰٫۹۸) [۲۵]. در EMERALD-1 (۶۱۶ بیمار)، افزودن دوروالوماب + بواسیزوماب به TACE بقای بدون پیشرفت را بهبود داد (۱۵٫۰ در برابر ۸٫۲ ماه؛ HR ۰٫۷۷)، اما دوروالوماب بدون بواسیزوماب سود معنیداری نداشت (HR ۰٫۹۴) [۱۲]. رهنمود ESMO افزودن این ترکیبها به TACE را فقط «قابل بررسی» میداند، چون سود بلندمدت آنها ثابت نشده است، و TACE همراه لنواتینیب را برای زمانی که ترکیب ایمنیدرمانی ممکن نیست قابل بررسی میداند [۲۲]؛ TACE بهتنهایی همچنان درمان استاندارد این مرحله است [۵، ۲۲].
درمان ادجوانت
در IMbrave050، آتزولیزوماب + بواسیزوماب پس از رزکسیون یا ابلیشن در بیماران پرخطر، در تحلیل میاندورهای بقای بدون عود را بهبود داد (HR ۰٫۷۲) [۱۴]؛ اما در تحلیل بهروزشده این سود پایدار نماند (HR ۰٫۹۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۲ تا ۱٫۱۲) و نویسندگان نتیجه گرفتند که نسبت سود به خطر، استفاده ادجوانت از این ترکیب را پشتیبانی نمیکند [۱۵]. بهروزرسانی AASLD پیگیری دقیق را استاندارد فعلی پس از جراحی یا ابلیشن میداند [۲۱] و رهنمود ESMO درمان ادجوانت با مهارکنندههای تیروزینکیناز یا ترکیبهای ایمنیدرمانی را توصیه نمیکند [۲۲].
سرطان مجاری صفراوی پیشرفته
در کارآزمایی فاز ۳ KEYNOTE-966 (۱۰۶۹ بیمار)، افزودن پمبرولیزوماب به جمسیتابین و سیسپلاتین میانه بقای کلی را از ۱۰٫۹ به ۱۲٫۷ ماه رساند (HR ۰٫۸۳) [۲۰] و در کارآزمایی فاز ۳ TOPAZ-1، افزودن دوروالوماب نیز بقای کلی را بهبود داد (HR ۰٫۸۰؛ بقای ۲۴ ماهه تخمینی ۲۴٫۹٪ در برابر ۱۰٫۴٪) [۱۶]. رهنمود ESMO هر دو ترکیب را توصیه میکند [۲۶].
رژیمهای درمانی و دوز (ویژه پزشکان)
فهرست رژیمهای درمانی و دوز۱۲ رژیم
واریس مری (رژیمهای حاوی بواسیزوماب): به دلیل خطر خونریزی، در بیماران دارای فشار خون بالای ورید پورت بررسی واریس مری پیش از شروع آتزولیزوماب + بواسیزوماب قویاً توصیه میشود [۲۲]؛ در IMbrave150 ارزیابی واریس ظرف ۶ ماه پیش از درمان الزامی بود [۲۷] و پرفشاری خون درجه ۳ یا ۴ در ۱۵٫۲٪ بیماران گروه آتزولیزوماب + بواسیزوماب رخ داد [۷].
ایمنیدرمانی (آتزولیزوماب، دوروالوماب، ترملیموماب، نیولوماب، ایپیلیموماب، پمبرولیزوماب): آنزیمهای کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید در ابتدا و سپس بهطور دورهای پایش شود؛ در رژیمهای حاوی ترملیموماب یا ایپیلیموماب، این آزمایشها همراه ACTH در ابتدا و پیش از هر دوز این دو دارو انجام شود [۲۷، ۲۹، ۳۰، ۳۱، ۳۲، ۳۸]؛ در رژیم نیولوماب + ایپیلیموماب، ACTH نیز پس از آن بهطور دورهای پایش شود [۳۱، ۳۲]. عوارض ایمنی بر اساس شدت با قطع موقت یا دائم دارو (و در صورت لزوم کورتیکواستروئید) مدیریت میشوند و کاهش دوز آتزولیزوماب، دوروالوماب، ترملیموماب، نیولوماب یا پمبرولیزوماب توصیه نمیشود [۲۷، ۲۹، ۳۰، ۳۱، ۳۲، ۳۸].
جمسیتابین و سیسپلاتین (سرطان مجاری صفراوی): برای دوز و تعدیل به برچسب همان داروها مراجعه شود [۳۰].
ویژه پزشکان
کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول
آتزولیزوماب + بواسیزوماب (IMbrave150)
HCC غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱طول هر دوره: هر ۲۱ روز
HCC غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱ [۷، ۲۷]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| آتزولیزوماب | ۱۲۰۰ میلیگرم (یا ۸۴۰ میلیگرم هر ۲ هفته یا ۱۶۸۰ میلیگرم هر ۴ هفته) | وریدی؛ انفوزیون اول ۶۰ دقیقه، در صورت تحمل بعدیها ۳۰ دقیقه | روز ۱، پیش از بواسیزوماب |
| بواسیزوماب | ۱۵ میلیگرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱، پس از آتزولیزوماب |
معیارهای خروج IMbrave150: واریس درماننشده یا ناقص درمانشده با خطر بالای خونریزی، خونریزی واریسی در ۶ ماه اخیر، چایلد-پیو B یا C، آسیت متوسط تا شدید، سابقه آنسفالوپاتی کبدی و بیماری خودایمنی [۲۷]. بواسیزوماب را دستکم ۲۸ روز پیش از جراحی انتخابی قطع کنید و تا ۲۸ روز پس از جراحی بزرگ و ترمیم زخم شروع نکنید [۲۸].
پایش بواسیزوماب: فشار خون هر ۲ تا ۳ هفته و پروتئینوری با نوار ادراری بهطور دورهای [۲۸].
تعدیل: برای هیچیک از دو دارو کاهش دوز توصیه نمیشود؛ آتزولیزوماب در عوارض ایمنی درجه ۳ قطع موقت و در درجه ۴ قطع دائم میشود (در هپاتیت با درگیری توموری کبد، آستانههای جداگانه ALT/AST در برچسب آمده است) [۲۷]. بواسیزوماب در پروتئینوری ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت تا کمتر از ۲ گرم قطع موقت، و در سندرم نفروتیک، خونریزی درجه ۳ یا ۴، سوراخشدگی گوارشی یا بحران فشار خون قطع دائم میشود [۲۸].
شواهد: IMbrave150 (۲۰۲۲)، IMbrave150 (۲۰۲۰)
لنواتینیب (REFLECT)
HCC غیرقابلجراحی خط اول، بهویژه وقتی ایمنیدرمانی مناسب نیست؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱طول هر دوره: پیوسته
HCC غیرقابلجراحی خط اول، بهویژه وقتی ایمنیدرمانی مناسب نیست؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱ [۱۸، ۳۳]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| لنواتینیب | وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۱۲ میلیگرم؛ وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۸ میلیگرم (بر اساس وزن واقعی) | خوراکی، با یا بدون غذا | یک بار در روز، پیوسته |
سطوح کاهش دوز: وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۸ میلیگرم روزانه، سپس ۴ میلیگرم روزانه، سپس ۴ میلیگرم یک روز در میان؛ وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۴ میلیگرم روزانه، سپس ۴ میلیگرم یک روز در میان، سپس قطع [۳۳].
پایش: فشار خون پیش از شروع کنترل شود و پس از ۱ هفته، سپس هر ۲ هفته در ۲ ماه اول و بعد دستکم ماهانه اندازهگیری شود؛ پروتئینوری و آزمایشهای کبدی پیش از شروع و بهطور دورهای؛ پایش و اصلاح اختلال الکترولیتها و قطع موقت در QTc بیش از ۵۰۰ میلیثانیه [۳۳]. در پروتئینوری ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت قطع موقت و ادامه با دوز کمتر؛ در سندرم نفروتیک، سوراخشدگی گوارشی یا رویداد ترومبوآمبولیک شریانی قطع دائم [۳۳]. در REFLECT آنسفالوپاتی کبدی در ۸٪ بیماران لنواتینیب (درجه ۳ تا ۵: ۵٪) رخ داد [۳۳].
شواهد: REFLECT (۲۰۱۸)
سورافنیب (SHARP)
HCC پیشرفته خط اول، وقتی ایمنیدرمانی مناسب نیستطول هر دوره: پیوسته
HCC پیشرفته خط اول، وقتی ایمنیدرمانی مناسب نیست [۱۷، ۳۴]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| سورافنیب | ۴۰۰ میلیگرم | خوراکی، ناشتا (۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا) | دو بار در روز، پیوسته |
سطوح کاهش دوز: ۴۰۰ میلیگرم یک بار در روز، سپس ۲۰۰ میلیگرم یک بار در روز یا ۴۰۰ میلیگرم یک روز در میان؛ اگر بیش از ۲ کاهش دوز لازم باشد، دارو قطع دائم میشود [۳۴].
پایش و قطع: آزمایشهای کبدی بهطور منظم؛ قطع دائم در افزایش بیدلیل آمینوترانسفرازها (ALT درجه ۳ یا بیشتر، یا AST/ALT بیش از ۳ برابر حد بالا همراه بیلیروبین بیش از ۲ برابر)، ایسکمی یا انفارکتوس قلبی درجه ۲ یا بیشتر، خونریزی نیازمند مداخله و سوراخشدگی گوارشی؛ در QTc بیش از ۵۰۰ میلیثانیه قطع موقت و اصلاح الکترولیتها [۳۴].
شواهد: SHARP (۲۰۰۸)
دوروالوماب + ترملیموماب (رژیم STRIDE، HIMALAYA)
HCC غیرقابلجراحی، بدون درمان سیستمیک قبلی (BCLC C یا B نامناسب برای درمان موضعی)طول هر دوره: هر ۲۸ روز
HCC غیرقابلجراحی، بدون درمان سیستمیک قبلی (BCLC C یا B نامناسب برای درمان موضعی) [۹، ۲۹]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| دوره ۱، روز ۱ (فقط یک بار) | |||
| ترملیموماب | ۳۰۰ میلیگرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۴ میلیگرم/کیلوگرم) | وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه | تکدوز؛ پیش از دوروالوماب در همان روز |
| از دوره ۱ | |||
| دوروالوماب | ۱۵۰۰ میلیگرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلیگرم/کیلوگرم) | وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه | روز ۱، هر ۴ هفته |
نیولوماب + ایپیلیموماب (CheckMate 9DW)
HCC غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱
HCC غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱ [۱۱، ۳۱]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| القایی: حداکثر ۴ دوز | |||
| نیولوماب | ۱ میلیگرم/کیلوگرم | وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه | روز ۱، هر ۳ هفته |
| ایپیلیموماب | ۳ میلیگرم/کیلوگرم | وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه | روز ۱، بلافاصله پس از نیولوماب |
| نگهدارنده | |||
| نیولوماب | ۲۴۰ میلیگرم هر ۲ هفته یا ۴۸۰ میلیگرم هر ۴ هفته | وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه | پس از اتمام دوزهای ترکیبی (در کارآزمایی: ۴۸۰ میلیگرم هر ۴ هفته) |
در این کارآزمایی بیماران دارای بیماری خودایمنی فعال، سابقه آنسفالوپاتی کبدی در ۱۲ ماه اخیر، پلاکت کمتر از ۶۰٬۰۰۰، آسیت قابلتوجه بالینی یا عفونت همزمان HBV و HCV (یا HBV و HDV) وارد نشدند؛ آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود [۳۱]. مرگ بیشتر در ۶ ماه نخست و ۱۲ مرگ منتسب به درمان در بازوی ترکیبی، انتخاب دقیق بیمار را ضروری میکند [۱۱].
شواهد: CheckMate 9DW (۲۰۲۵)
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلولهای خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: پس از پیشرفت
رگورافنیب (RESORCE)
خط دوم پس از پیشرفت با سورافنیب؛ بیمارانی که سورافنیب را تحمل کردهاند (در کارآزمایی: چایلد-پیو A، BCLC B یا C)
خط دوم پس از پیشرفت با سورافنیب؛ بیمارانی که سورافنیب را تحمل کردهاند (در کارآزمایی: چایلد-پیو A، BCLC B یا C) [۱۹، ۳۵]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| رگورافنیب | ۱۶۰ میلیگرم (۴ قرص ۴۰ میلیگرمی) | خوراکی، پس از غذای کمچرب | یک بار در روز، روزهای ۱ تا ۲۱ |
در RESORCE بیمارانی که سورافنیب را به علت سمیت قطع کرده بودند یا دوز ۴۰۰ میلیگرم روزانه را تحمل نمیکردند وارد نشدند [۳۵].
هشدار جعبهای سمیت کبدی: عملکرد کبد پیش و در طول درمان پایش شود [۳۵]. کاهش دوز با گامهای ۴۰ میلیگرمی (۱۲۰ و سپس ۸۰ میلیگرم؛ کمترین دوز ۸۰ میلیگرم)؛ قطع دائم در ALT/AST بیش از ۲۰ برابر حد بالا، ALT/AST بیش از ۳ برابر همراه بیلیروبین بیش از ۲ برابر، یا عدم تحمل دوز ۸۰ میلیگرم [۳۵].
شواهد: RESORCE (۲۰۱۷)
کابوزانتینیب (CELESTIAL)
پس از درمان قبلی با سورافنیب؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو Aطول هر دوره: پیوسته
پس از درمان قبلی با سورافنیب؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A [۲۳، ۳۶]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| کابوزانتینیب (قرص CABOMETYX) | ۶۰ میلیگرم | خوراکی، ناشتا (۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا) | یک بار در روز، پیوسته |
قرص CABOMETYX را با کپسول کابوزانتینیب جایگزین نکنید. کاهش دوز: ۴۰ و سپس ۲۰ میلیگرم روزانه؛ در نارسایی کبدی متوسط (چایلد-پیو B) دوز شروع ۴۰ میلیگرم. دستکم ۳ هفته پیش از جراحی (از جمله جراحی دندان) قطع شود و تا ۲ هفته پس از جراحی بزرگ و ترمیم زخم شروع نشود. با القاکنندههای قوی CYP3A4 دوز ۲۰ میلیگرم افزایش مییابد (حداکثر ۸۰ میلیگرم) [۳۶].
راموسیروماب (REACH-2)
پس از سورافنیب (پیشرفت یا عدم تحمل) و فقط با AFP ۴۰۰ نانوگرم/میلیلیتر یا بیشتر؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱طول هر دوره: هر ۱۴ روز
پس از سورافنیب (پیشرفت یا عدم تحمل) و فقط با AFP ۴۰۰ نانوگرم/میلیلیتر یا بیشتر؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱ [۲۴، ۳۷]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| راموسیروماب | ۸ میلیگرم/کیلوگرم | وریدی؛ انفوزیون ۶۰ دقیقه، در صورت تحمل بعدیها ۳۰ دقیقه | روز ۱، هر ۲ هفته |
پیشدارو: آنتیهیستامین H1 وریدی (مانند دیفنهیدرامین) پیش از هر انفوزیون؛ پس از واکنش انفوزیونی درجه ۱ یا ۲، افزودن دگزامتازون و استامینوفن [۳۷].
پروتئینوری: در ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت قطع موقت تا کمتر از ۲ گرم و ادامه با ۶ میلیگرم/کیلوگرم (در تکرار، ۵ میلیگرم/کیلوگرم)؛ در بیش از ۳ گرم در ۲۴ ساعت یا سندرم نفروتیک قطع دائم [۳۷]. در REACH-2 آنسفالوپاتی کبدی و سندرم هپاتورنال در ۶٪ بیماران راموسیروماب در برابر ۰٪ دارونما رخ داد [۳۷].
پیش از تجویز، دوز را با برچسب دارو، آزمایشها و شرایط بیمار تطبیق دهید.
کارسینوم هپاتوسلولار بینابینی: TACE همراه درمان سیستمیک (تأییدنشده)
TACE + لنواتینیب + پمبرولیزوماب (LEAP-012؛ تأییدنشده)
HCC بینابینی غیرقابلجراحی و غیرمتاستاتیک مناسب TACE؛ چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱زمانبندی هر دارو در جدول
HCC بینابینی غیرقابلجراحی و غیرمتاستاتیک مناسب TACE؛ چایلد-پیو A، ECOG ۰ تا ۱ [۱۳]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| لنواتینیب | وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر: ۱۲ میلیگرم؛ کمتر از ۶۰ کیلوگرم: ۸ میلیگرم | خوراکی | یک بار در روز، پیوسته (دورههای ۲۱ روزه) |
| پمبرولیزوماب | ۴۰۰ میلیگرم | وریدی | هر ۶ هفته، حداکثر ۲ سال (حدود ۱۷ دوز) |
| TACE | طبق روش مرکز | داخلشریانی | همراه درمان سیستمیک |
بقای بدون پیشرفت را بهبود داد ولی بقای کلی را نه، و عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان بسیار بیشتر بود؛ رهنمود ESMO آن را فقط «قابل بررسی» میداند [۱۳، ۲۲، ۲۵].
شواهد: LEAP-012 (۲۰۲۵)
TACE + دوروالوماب + بواسیزوماب (EMERALD-1؛ تأییدنشده)
HCC غیرقابلجراحی بدون گسترش خارج کبدی، مناسب TACE (۱ تا ۴ جلسه TACE ظرف ۱۶ هفته)؛ چایلد-پیو A تا B7، ECOG ۰ تا ۱
HCC غیرقابلجراحی بدون گسترش خارج کبدی، مناسب TACE (۱ تا ۴ جلسه TACE ظرف ۱۶ هفته)؛ چایلد-پیو A تا B7، ECOG ۰ تا ۱ [۱۲]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| دوره TACE | |||
| TACE | ۱ تا ۴ جلسه طبق روش مرکز | داخلشریانی | همه جلسات ظرف ۱۶ هفته از نخستین TACE |
| دوروالوماب | ۱۵۰۰ میلیگرم | وریدی | هر ۴ هفته؛ دوز اول دستکم ۷ روز پس از نخستین TACE |
| پس از آخرین TACE | |||
| دوروالوماب | ۱۱۲۰ میلیگرم | وریدی | هر ۳ هفته؛ شروع دستکم ۱۴ روز پس از آخرین TACE |
| بواسیزوماب | ۱۵ میلیگرم/کیلوگرم | وریدی | هر ۳ هفته، همراه دوروالوماب |
آندوسکوپی فوقانی ظرف ۶ ماه پیش از ورود برای ارزیابی واریس و خطر خونریزی الزامی بود [۱۲]. بقای بدون پیشرفت با دوروالوماب + بواسیزوماب بهبود یافت، اما دوروالوماب بدون بواسیزوماب سود معنیداری نداشت؛ سود بقای کلی هنوز ثابت نشده و رهنمود ESMO آن را فقط «قابل بررسی» میداند [۱۲، ۲۲].
شواهد: EMERALD-1 (۲۰۲۵)
پیش از تجویز، دوز را با برچسب دارو، آزمایشها و شرایط بیمار تطبیق دهید.
سرطان مجاری صفراوی پیشرفته: خط اول
جمسیتابین + سیسپلاتین + پمبرولیزوماب (KEYNOTE-966)
سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی در بیماری پیشرفتهطول هر دوره: هر ۲۱ روز
سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی در بیماری پیشرفته [۲۰، ۳۸]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| پمبرولیزوماب | ۲۰۰ میلیگرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ میلیگرم هر ۶ هفته) | وریدی | روز ۱ |
| جمسیتابین | ۱۰۰۰ میلیگرم/مترمربع | وریدی | روزهای ۱ و ۸، هر ۳ هفته |
| حداکثر ۸ دوره | |||
| سیسپلاتین | ۲۵ میلیگرم/مترمربع | وریدی | روزهای ۱ و ۸، هر ۳ هفته |
بیماران با بیماری خودایمنی نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیر یا نیازمند سرکوب ایمنی وارد نشدند [۳۸].
شواهد: KEYNOTE-966 (۲۰۲۳)
جمسیتابین + سیسپلاتین + دوروالوماب (TOPAZ-1)
سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی (عود بیش از ۶ ماه پس از جراحی یا درمان ادجوانت مجاز)؛ ECOG ۰ تا ۱
سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابلجراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی (عود بیش از ۶ ماه پس از جراحی یا درمان ادجوانت مجاز)؛ ECOG ۰ تا ۱ [۱۶، ۳۰]
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| مرحله ترکیبی: حداکثر ۸ دوره | |||
| دوروالوماب | ۱۵۰۰ میلیگرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلیگرم/کیلوگرم) | وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه | روز ۱، هر ۳ هفته |
| جمسیتابین | ۱۰۰۰ میلیگرم/مترمربع | وریدی | روزهای ۱ و ۸ |
| سیسپلاتین | ۲۵ میلیگرم/مترمربع | وریدی | روزهای ۱ و ۸ |
| نگهدارنده | |||
| دوروالوماب | ۱۵۰۰ میلیگرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلیگرم/کیلوگرم) | وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه | هر ۴ هفته |
دوروالوماب پیش از شیمیدرمانی در همان روز تجویز میشود. بیماران با کارسینوم آمپولا یا بیماری خودایمنی فعال یا قبلی در کارآزمایی وارد نشدند [۳۰].
شواهد: TOPAZ-1 (۲۰۲۲)
پیش از تجویز، دوز را با برچسب دارو، آزمایشها و شرایط بیمار تطبیق دهید.
شواهد علمی
مطالعات کلیدی
۱۴ موردسورافنیب در کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته
لنواتینیب در برابر سورافنیب در درمان خط اول بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابلجراحی: کارآزمایی فاز ۳ تصادفی غیرفروتری
رگورافنیب برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار که با درمان سورافنیب پیشرفت کردهاند: کارآزمایی تصادفیسازیشده، دوسوکور، کنترلشده با دارونما، فاز ۳
شیمیآمبولیزاسیون شریانی همراه با لنواتینیب و پمبرولیزوماب در برابر دارونمای دوگانه در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابلجراحی و غیرمتاستاتیک (LEAP-012): مطالعه فاز ۳ چندمرکزی، تصادفی و دوسوکور
پمبرولیزوماب همراه جمسیتابین و سیسپلاتین در مقایسه با جمسیتابین و سیسپلاتین بهتنهایی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته مجاری صفراوی: کارآزمایی تصادفیسازیشده، دوسوکور، کنترلشده با دارونما، فاز ۳
بهروزرسانی دادههای اثربخشی و ایمنی IMbrave150: آتزولیزوماب بهعلاوه بواسیزوماب در برابر سورافنیب برای کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابلبرداشت
دادههای بهروزشده: آتزولیزوماب (Atezolizumab) بههمراه بواسیزوماب (Bevacizumab) بهعنوان درمان کمکی برای کارسینوم هپاتوسلولار پرخطر
بهروزرسانی بقای کلی پنجساله از مطالعه HIMALAYA درباره ترملیموماب همراه دوروالوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی
نیولوماب بههمراه ایپیلیموماب در برابر لنواتینیب یا سورافنیب بهعنوان درمان خط اول کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابلجراحی (CheckMate 9DW): کارآزمایی فاز ۳، تصادفی و باز
دوروالوماب با یا بدون بواسیزوماب همراه با شیمیآمبولیزاسیون شریانی در کارسینوم هپاتوسلولار (EMERALD-1): مطالعه فاز ۳ چندمنطقهای، تصادفی، دوسوکور و کنترلشده با دارونما
دوروالوماب بههمراه جمسیتابین و سیسپلاتین در سرطان پیشرفته مجاری صفراوی
آتزولیزوماب بههمراه بواسیزوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابلجراحی
آتزولیزوماب بههمراه بواسیزوماب در برابر پایش فعال در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار پرخطر پس از رزکسیون یا ابلیشن (IMbrave050): کارآزمایی فاز ۳، تصادفی، باز و چندمرکزی
ترملیموماب بههمراه دوروالوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابلجراحی
رهنمودهای بالینی
۵ موردرهنمودهای بالینی ESMO سازگارشده برای آسیا: تشخیص، درمان و پیگیری بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار
راهبرد BCLC برای پیشبینی پیشآگهی و توصیههای درمانی: بهروزرسانی ۲۰۲۶
راهنمای بالینی انجمن اروپایی مطالعه کبد (EASL) برای مدیریت کارسینوم هپاتوسلولار
راهنمای عملی انجمن آمریکایی مطالعه بیماریهای کبد (AASLD) درباره پیشگیری، تشخیص و درمان کارسینوم هپاتوسلولار
بهروزرسانی میاندورهای رهنمود بالینی ESMO درباره مدیریت سرطان مجاری صفراوی
پرسشهای رایج
منابع علمی
۳۸ منبعنمایش همه منابع، ۲۲ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شمارههای داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شدهاند.
- ۱Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries
- ۲
- ۳
- ۴
- ۵
- ۶Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis
- ۷
- ۸
- ۹
- ۱۰
- ۱۱
- ۱۲
- ۱۳
- ۱۴Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial
- ۱۵Updated data from IMbrave050: Adjuvant atezolizumab plus bevacizumab for high-risk hepatocellular carcinoma
- ۱۶
- ۱۷
- ۱۸
- ۱۹
- ۲۰
- ۲۱
- ۲۲
- ۲۳
- ۲۴
- ۲۵
- ۲۶
- ۲۷
- ۲۸
- ۲۹
- ۳۰
- ۳۱
- ۳۲
- ۳۳
- ۳۴
- ۳۵
- ۳۶
- ۳۷
- ۳۸
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۷ مهر ۱۴۰۵ بهروزرسانی شده است. محتوای این وبسایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاعرسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.
