کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان تیروئید

درمان تخریبی با ید رادیواکتیو کم‌دوز و تیروتروپین آلفا در سرطان تیروئید

N Engl J Med · ۲۰۱۲۴۳۸ بیمار تصادفی‌سازی‌شده؛ ۴۲۱ بیمار قابل تحلیل

Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancerMallick U, Harmer C, Yap B, et al. N Engl J Med. 2012. 366:1674-1685

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: HiLo
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی عدم‌برتری با طراحی عاملی ۲×۲ در ۲۹ مرکز در بریتانیا: ید رادیواکتیو کم‌دوز در برابر پردوز، هر کدام همراه با تیروتروپین آلفا یا قطع هورمون تیروئید
حجم نمونه: ۴۳۸ بیمار تصادفی‌سازی‌شده؛ ۴۲۱ بیمار قابل تحلیل
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۲
شناسه کارآزمایی: NCT00415233

به زبان ساده

اگر پس از جراحی تیروئید به ید رادیواکتیو نیاز باشد، این کارآزمایی بریتانیایی نشان داد که دوز پایین (۱٫۱ گیگابکرل) به همان اندازه دوز بالا (۳٫۷ گیگابکرل) در از بین بردن باقی‌مانده بافت تیروئید مؤثر است، اما عوارض کمتر و بستری کوتاه‌تری دارد. همچنین آماده‌سازی با تزریق هورمون TSH ساختگی (تیروتروپین آلفا) به اندازه روش قدیمی قطع قرص تیروئید مؤثر بود و بیمار را از علائم کم‌کاری شدید تیروئید در هفته‌های قطع دارو در امان نگه می‌دارد.

نتایج کلیدی

۸۵٫۰٪ در برابر ۸۸٫۹٪

موفقیت درمان تخریبی: کم‌دوز در برابر پردوز

همه فواصل اطمینان ۹۵٪ اختلاف‌ها در محدوده ±۱۰ واحد درصد (عدم‌برتری)

۸۷٫۱٪ در برابر ۸۶٫۷٪

موفقیت درمان تخریبی: تیروتروپین آلفا در برابر قطع هورمون

عدم‌برتری

۳۶٫۳٪ در برابر ۱۳٫۰٪

بستری حداقل ۳ روزه: پردوز در برابر کم‌دوز

P<0.001

۲۱٪ در برابر ۳۳٪

بیماران دارای عارضه جانبی: کم‌دوز در برابر پردوز

P=0.007

۷ سال: ۵٫۹٪ در برابر ۷٫۳٪ (۳ سال: ۱٫۵٪ در برابر ۲٫۱٪؛ ۵ سال: ۲٫۱٪ در برابر ۲٫۷٪)

عود در پیگیری بلندمدت: کم‌دوز در برابر پردوز

HR 1.10; 95% CI 0.47-2.59; P=0.83؛ میانه پیگیری ۶٫۵ سال؛ rhTSH در برابر قطع هورمون در ۷ سال: ۸٫۳٪ در برابر ۵٫۰٪ (HR 1.62; 95% CI 0.67-3.91; P=0.28)؛ Dehbi و همکاران، Lancet Diabetes Endocrinol 2019

کارت دوز و برنامه درمان

ید-۱۳۱ با فعالیت کم پس از تیروتروپین آلفا (HiLo، ESTIMABL2، IoN)

پس از تیروئیدکتومی کامل (یا نزدیک به کامل) در سرطان تمایزیافته، فقط وقتی ید اندیکاسیون دارد؛ در خطر کم به‌طور معمول توصیه نمی‌شود و در خطر کم-متوسط و متوسط-بالا «ممکن است در نظر گرفته شود»؛ بدون متاستاز دوردستطول هر دوره: یک نوبتدر صفحه «سرطان تیروئید» · ید رادیواکتیو: فعالیت و آماده‌سازی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
آماده‌سازی (ترجیحی رهنمود ATA)
تیروتروپین آلفا (TSH نوترکیب)	۰٫۹ میلی‌گرم	عضلانی (سرین)؛ هرگز وریدی	روز ۱ و روز ۲ (به فاصله ۲۴ ساعت)
آماده‌سازی جایگزین: قطع هورمون (پروتکل HiLo)
قطع لیوتیرونین (T3) یا لووتیروکسین (T4)	T3 به مدت ۲ هفته، یا T4 به مدت ۴ هفته قطع شود	—	پیش از ید
ابلیشن
ید-۱۳۱	۱٫۱ گیگابکرل (حدود ۳۰ میلی‌کوری)	خوراکی	۲۴ ساعت پس از تزریق دوم تیروتروپین آلفا (یا پس از دوره قطع هورمون)

طول هر دوره: یک نوبت
مدت درمان: تک‌دوز

منابع: برچسب FDA تیروتروپین آلفا (دوز و زمان‌بندی؛ فعالیت ید به انتخاب پزشک پزشکی هسته‌ای)؛ HiLo؛ ESTIMABL2. در HiLo (ابلیشن ۱ تا ۶ ماه پس از جراحی)، ۱٫۱ گیگابکرل در برابر ۳٫۷ گیگابکرل (حدود ۱۰۰ میلی‌کوری) غیرفروتر بود و دو روش آماده‌سازی (تیروتروپین آلفا یا قطع هورمون تیروئید) نتیجه مشابه داشتند. در گروه قطع هورمون HiLo، بیشتر بیماران لیوتیرونین (میانگین ۶۰ میکروگرم در روز) را ۲ هفته و تعداد کمی لووتیروکسین (میانگین ۲۰۰ میکروگرم در روز) را ۴ هفته پیش از ابلیشن قطع کردند. در بیمارانی که رشد تومور پس از تحریک TSH ممکن است ساختارهای حیاتی را تحت فشار قرار دهد، پیش‌درمانی با گلوکوکورتیکوئید در نظر گرفته شود.

در صفحه «سرطان تیروئید» · ید رادیواکتیو: فعالیت و آماده‌سازی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ید رادیواکتیو کم‌دوز + تیروتروپین آلفا

ادامه‌ی هورمون تیروئید؛ تیروتروپین آلفا (rhTSH، Thyrogen) ۰٫۹ میلی‌گرم تزریق عضلانی در روز ۱ و روز ۲ (یعنی در هر یک از دو روز پیش از درمان)، سپس ید-۱۳۱ با فعالیت ۱٫۱ گیگابکرل (۳۰ میلی‌کوری) در روز ۳. درمان تخریبی ۱ تا ۶ ماه پس از جراحی انجام شد و ترخیص از ایزوله پس از ارزیابی رضایت‌بخش خطر پرتو بود.

۲ید رادیواکتیو کم‌دوز + قطع هورمون تیروئید

قطع هورمون تیروئید پیش از درمان: تیروکسین (T4) ۴ هفته پیش از درمان تخریبی قطع می‌شد، یا تری‌یدوتیرونین (T3، لیوتیرونین) ۲ هفته پیش از آن (بیماران دریافت‌کننده‌ی T4 می‌توانستند پیش از قطع، ۲ هفته به T3 منتقل شوند؛ برخی مراکز جایگزینی هورمون را پس از جراحی شروع نکردند). در عمل، در کل گروه‌های قطع هورمون ۲۰۴ بیمار T3 (میانگین ۶۰ میکروگرم در روز) را ۲ هفته و ۱۱ بیمار T4 (میانگین ۲۰۰ میکروگرم در روز) را ۴ هفته قطع کردند. سپس ید-۱۳۱ با فعالیت ۱٫۱ گیگابکرل (۳۰ میلی‌کوری)، ۱ تا ۶ ماه پس از جراحی.

۳ید رادیواکتیو پردوز + تیروتروپین آلفا

ادامه‌ی هورمون تیروئید؛ تیروتروپین آلفا (rhTSH، Thyrogen) ۰٫۹ میلی‌گرم تزریق عضلانی در روز ۱ و روز ۲ (یعنی در هر یک از دو روز پیش از درمان)، سپس ید-۱۳۱ با فعالیت ۳٫۷ گیگابکرل (۱۰۰ میلی‌کوری) در روز ۳. درمان تخریبی ۱ تا ۶ ماه پس از جراحی انجام شد و ترخیص از ایزوله پس از ارزیابی رضایت‌بخش خطر پرتو بود.

۴ید رادیواکتیو پردوز + قطع هورمون تیروئید

قطع هورمون تیروئید پیش از درمان: تیروکسین (T4) ۴ هفته پیش از درمان تخریبی قطع می‌شد، یا تری‌یدوتیرونین (T3، لیوتیرونین) ۲ هفته پیش از آن (بیماران دریافت‌کننده‌ی T4 می‌توانستند پیش از قطع، ۲ هفته به T3 منتقل شوند؛ برخی مراکز جایگزینی هورمون را پس از جراحی شروع نکردند). در عمل، در کل گروه‌های قطع هورمون ۲۰۴ بیمار T3 (میانگین ۶۰ میکروگرم در روز) را ۲ هفته و ۱۱ بیمار T4 (میانگین ۲۰۰ میکروگرم در روز) را ۴ هفته قطع کردند. سپس ید-۱۳۱ با فعالیت ۳٫۷ گیگابکرل (۱۰۰ میلی‌کوری)، ۱ تا ۶ ماه پس از جراحی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT00415233 (rhTSH ۰٫۹ میلی‌گرم عضلانی در روزهای ۱ و ۲ و ید در روز ۳؛ قطع T4 چهار هفته یا T3 دو هفته پیش از درمان)؛ متن کامل گزارش بلندمدت HiLo در PMC (Lancet Diabetes Endocrinol 2019، PMC6299255: میانگین دوز T4 و T3، تعداد بیماران هر روش و زمان درمان ۱ تا ۶ ماه پس از جراحی)؛ چکیده‌ی مقاله‌ی NEJM (فعالیت‌های ۱٫۱ گیگابکرل [۳۰ میلی‌کوری] و ۳٫۷ گیگابکرل [۱۰۰ میلی‌کوری]). توجه: صفحه‌ی ClinicalTrials.gov فعالیت بالا را ۳٫۲ گیگابکرل ذکر کرده، اما مقاله‌های منتشرشده ۳٫۷ گیگابکرل گزارش کرده‌اند. رژیم کم‌ید در این منابع ذکر نشده است.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۶ تا ۸۰ ساله مبتلا به سرطان تیروئید تمایزیافته (T1 تا T3، Nx/N0/N1، بدون متاستاز دوردست) که برداشتن کامل تیروئید یک‌مرحله‌ای یا دومرحله‌ای با یا بدون تخلیه‌ی غدد لنفاوی و برداشت کامل تومور (R0) داشتند و برای درمان تخریبی باقی‌مانده‌ی تیروئید برنامه‌ریزی شده بودند؛ وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۲. معیارهای خروج: کارسینوم سلول هرتل یا زیرگروه‌های مهاجم (سلول بلند، اینسولار، کم‌تمایز، اسکلروزان منتشر)، کارسینوم آناپلاستیک یا مدولاری، CT با ماده‌ی حاجب طی ۳ ماه اخیر، اسکن قبلی با ید-۱۳۱ یا ید-۱۲۳ پیش از درمان، درمان قبلی سرطان تیروئید به‌جز جراحی، و بارداری یا شیردهی. پیشگیری از بارداری تا ۶ ماه (زنان) و ۴ ماه (مردان) پس از درمان لازم بود (معیارها از ClinicalTrials.gov).

نقاط پایانی

میزان موفقیت درمان تخریبی در ۶ تا ۹ ماه، عوارض جانبی، کیفیت زندگی و مدت بستری در بیمارستان.

ایمنی و عوارض

نسبت بیماران دارای عارضه جانبی در گروه کم‌دوز ۲۱٪ در برابر ۳۳٪ در گروه پردوز (P=0.007) و در گروه تیروتروپین آلفا ۲۳٪ در برابر ۳۰٪ در گروه قطع هورمون تیروئید (P=0.11) بود. بستری ۳ روز یا بیشتر در گروه پردوز شایع‌تر بود (۳۶٫۳٪ در برابر ۱۳٫۰٪).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

راهنمای ۲۰۲۵ انجمن تیروئید آمریکا (ATA) با استناد به HiLo (و پیگیری طولانی‌مدت آن با میانه ۶٫۵ سال که میزان عود مشابهی بین دوز کم و زیاد نشان داد) بیان می‌کند که در موارد انتخابی که در بیماران کم‌خطر از ید رادیواکتیو استفاده می‌شود، دوز پایین ۱٫۱ تا ۱٫۸۵ گیگابکرل (۳۰ تا ۵۰ میلی‌کوری) تجویز شود. همچنین این راهنما آماده‌سازی با rhTSH را بر قطع هورمون تیروئید ارجح می‌داند (توصیه قوی، شواهد با قطعیت بالا).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مشخص نیست که آیا ید رادیواکتیو کم‌دوز (۱٫۱ گیگابکرل [۳۰ میلی‌کوری]) به اندازه ید رادیواکتیو پردوز (۳٫۷ گیگابکرل [۱۰۰ میلی‌کوری]) در درمان بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تمایزیافته مؤثر است یا خیر، و آیا اثرات ید رادیواکتیو (به‌ویژه در دوز پایین) تحت تأثیر استفاده از تیروتروپین نوترکیب انسانی (تیروتروپین آلفا، Thyrotropin alfa) یا قطع هورمون تیروئید قرار می‌گیرد.

روش‌ها

در ۲۹ مرکز در بریتانیا، یک کارآزمایی تصادفی عدم‌برتری انجام دادیم که ید رادیواکتیو کم‌دوز و پردوز را، هر کدام همراه با تیروتروپین آلفا یا قطع هورمون تیروئید پیش از درمان تخریبی، مقایسه کرد. بیماران (محدوده سنی ۱۶ تا ۸۰ سال) تومور مرحله T1 تا T3 داشتند، با احتمال گسترش به غدد لنفاوی مجاور اما بدون متاستاز. پیامدها شامل میزان موفقیت درمان تخریبی در ۶ تا ۹ ماه، عوارض جانبی، کیفیت زندگی و مدت بستری در بیمارستان بود.

نتایج

در مجموع ۴۳۸ بیمار تصادفی‌سازی شدند؛ داده‌های ۴۲۱ نفر قابل تحلیل بود. میزان موفقیت درمان تخریبی در گروه دریافت‌کننده ید رادیواکتیو کم‌دوز ۸۵٫۰٪ در برابر ۸۸٫۹٪ در گروه پردوز، و در گروه تیروتروپین آلفا ۸۷٫۱٪ در برابر ۸۶٫۷٪ در گروه قطع هورمون تیروئید بود. همه فواصل اطمینان ۹۵٪ برای اختلاف‌ها در محدوده ±۱۰ واحد درصد قرار داشت که نشان‌دهنده عدم‌برتری است. نتایج مشابهی برای ید رادیواکتیو کم‌دوز همراه با تیروتروپین آلفا (۸۴٫۳٪) در برابر ید رادیواکتیو پردوز همراه با قطع هورمون تیروئید (۸۷٫۶٪) یا ید رادیواکتیو پردوز همراه با تیروتروپین آلفا (۹۰٫۲٪) به دست آمد. بیماران بیشتری در گروه پردوز نسبت به گروه کم‌دوز حداقل ۳ روز بستری شدند (۳۶٫۳٪ در برابر ۱۳٫۰٪، P<0.001). نسبت بیماران دارای عارضه جانبی در گروه کم‌دوز ۲۱٪ در برابر ۳۳٪ در گروه پردوز (P=0.007) و در گروه تیروتروپین آلفا ۲۳٪ در برابر ۳۰٪ در گروه قطع هورمون تیروئید (P=0.11) بود.

نتیجه‌گیری

ید رادیواکتیو کم‌دوز همراه با تیروتروپین آلفا به اندازه ید رادیواکتیو پردوز مؤثر بود و میزان عوارض جانبی کمتری داشت. (با حمایت مالی Cancer Research UK؛ شماره ثبت در ClinicalTrials.gov: NCT00415233.)

محدودیت‌ها

پیامد اصلی موفقیت درمان تخریبی در ۶ تا ۹ ماه (یک پیامد جانشین) بود، نه عود یا بقا؛ داده‌های عود در پیگیری‌های بعدی منتشر شد. بیماران عمدتاً کم‌خطر یا با خطر متوسط بودند و نتایج به بیماران پرخطر قابل تعمیم نیست. طراحی باز (غیرنابینا) بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.