کارآزمایی بالینیفاز ۳تومورهای مغزی

وراسیدنیب (Vorasidenib) در گلیوم درجه پایین دارای جهش IDH1 یا IDH2: نقاط پایانی ثانویه و اکتشافی از یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما

The Lancet Oncology · ۲۰۲۵۳۳۱ بیمار (۱۶۸ بیمار در گروه وراسیدنیب و ۱۶۳ بیمار در گروه دارونما)

Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialCloughesy TF, van den Bent MJ, Touat M, Blumenthal DT, Peters KB, Ellingson BM, et al. The Lancet Oncology. 2025. 26:1665-1675

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: INDIGO
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (۱:۱) در ۹۲ بیمارستان در کانادا، فرانسه، آلمان، اسرائیل، ایتالیا، ژاپن، هلند، اسپانیا، سوئیس، بریتانیا و ایالات متحده؛ تحلیل نقاط پایانی ثانویه و اکتشافی
حجم نمونه: ۳۳۱ بیمار (۱۶۸ بیمار در گروه وراسیدنیب و ۱۶۳ بیمار در گروه دارونما)
منبع: The Lancet Oncology · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04164901

به زبان ساده

وراسیدنیب قرص خوراکی است که روی جهش‌های ژنی IDH1 و IDH2 در برخی تومورهای مغزی کم‌تهاجم (گلیوم درجه ۲) اثر می‌گذارد. در این مطالعه، این دارو رشد تومور را کند کرد و تعداد تشنج‌ها را کمتر کرد. کیفیت زندگی و توانایی‌های فکری و حافظه بیماران در گروه دارو با گروه دارونما تفاوتی نداشت. افزایش آنزیم‌های کبدی در گروه دارو شایع‌تر بود، بنابراین پایش آزمایش‌های کبدی اهمیت دارد.

نتایج کلیدی

به میانه نرسید (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۲٫۱ تا برآورد‌نشده) در برابر ۱۱٫۴ ماه (۱۱٫۱ تا ۱۳٫۹)

بقای بدون پیشرفت (میانه)

نسبت خطر ۰٫۳۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۵ تا ۰٫۴۹)؛ وراسیدنیب در برابر دارونما با ۶ ماه پیگیری اضافه

برآورد‌نشده در برابر ۲۰٫۱ ماه (۱۷٫۵ تا ۲۷٫۱)

زمان تا مداخله بعدی

نسبت خطر ۰٫۲۵ (۰٫۱۶ تا ۰٫۴۰)

۱٫۳- ٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۲- تا ۰٫۷) با وراسیدنیب در برابر ۱۴٫۴٪ (۱۲٫۰ تا ۱۶٫۸) با دارونما

نرخ رشد تومور

تفاوت ۱۵٫۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۶ تا ۱۹٫۳)

ابتدای مطالعه: ۱۵۸٫۲ (انحراف معیار ۲۶٫۴) در برابر ۱۵۸٫۸ (۲۳٫۳)؛ پایان درمان: ۱۵۴٫۲ (۲۹٫۸) در برابر ۱۵۳٫۲ (۲۹٫۴)

نمره کل FACT-Br (میانگین)

نمرات در دو گروه مشابه و بالا باقی ماندند

بدون تفاوت بین دو گروه در یادگیری کلامی، عملکرد اجرایی، توجه، حافظه کاری و عملکرد روانی‌حرکتی از ابتدای مطالعه تا پایان درمان

عملکرد عصبی‌شناختی

نقطه پایانی اکتشافی

۱۸٫۲ تشنج به ازای هر نفر-سال (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸٫۴ تا ۳۹٫۵) در برابر ۵۱٫۲ (۲۲٫۹ تا ۱۱۴٫۸)

نرخ تشنج

نقطه پایانی اکتشافی؛ نرخ کمتر در گروه وراسیدنیب

کارت دوز و برنامه درمان

وراسیدنیب (INDIGO)

آستروسیتوم یا الیگودندروگلیوم درجه ۲ دارای جهش IDH1 یا IDH2، پس از جراحی (بیوپسی، برداشت ناقص یا کامل)، ۱۲ سال و بالاتر؛ در بیمارانی که پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را می‌توان به تعویق انداختدر صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوم‌های دارای جهش IDH (آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
وراسیدنیب	۴۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز (کودکان ۱۲ سال و بالاتر با وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم)	خوراکی	پیوسته، با یا بدون غذا

طول هر دوره: پیوسته (دوره‌های ۲۸ روزه در کارآزمایی)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

سمیت کبدی: آزمون‌های کبدی پیش از شروع، هر ۲ هفته در ۲ ماه نخست، سپس ماهانه تا ۲ سال؛ بر حسب شدت قطع موقت، کاهش دوز یا قطع دائمی. کاهش دوز (بزرگسالان و وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر): ۲۰ و سپس ۱۰ میلی‌گرم در روز؛ در عدم تحمل ۱۰ میلی‌گرم قطع دائمی. از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP1A2، القاکننده‌های متوسط CYP1A2 و سیگار پرهیز شود؛ روش پیشگیری از بارداری غیرهورمونی لازم است. قرص کامل بلعیده شود؛ دوز فراموش‌شده فقط تا ۶ ساعت جبران شود. افزایش ALT درجه ۳ یا بالاتر در ۹٫۶٪ بیماران رخ داد.

در صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوم‌های دارای جهش IDH (آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه وراسیدنیب

وراسیدنیب خوراکی ۴۰ میلی‌گرم، یک‌بار در روز، در چرخه‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل‌تحمل (۱۶۸ بیمار).

۲گروه دارونما

دارونمای خوراکی، یک‌بار در روز، در چرخه‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل‌تحمل (۱۶۳ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۲ سال یا بالاتر مبتلا به گلیوم منتشر درجه ۲ دارای جهش IDH1/2 که تومور باقی‌مانده یا عودکرده داشتند، نمره عملکردی کارنوفسکی ۸۰ یا بالاتر داشتند، حداقل یک جراحی قبلی داشتند و هیچ درمان ضدسرطان دیگری دریافت نکرده بودند. تصادفی‌سازی بر پایه وضعیت حذف همزمان 1p/19q (تعیین‌شده در مرکز محلی) و اندازه تومور در ابتدای مطالعه طبقه‌بندی شد.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه: بقای بدون پیشرفت (PFS) بر اساس کمیته بازبینی مستقل کورشده. نقطه پایانی ثانویه کلیدی: زمان تا مداخله بعدی. نقاط پایانی ثانویه از‌پیش‌تعیین‌شده: نرخ رشد تومور (تغییر شش‌ماهه حجم تومور) و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (FACT-Br). نقاط پایانی اکتشافی از‌پیش‌تعیین‌شده: عملکرد عصبی‌شناختی (ابزارهای سنجش عملکرد شناختی) و فعالیت تشنجی (گزارش‌شده توسط بیمار).

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض ناخواسته ناشی از درمان درجه ۳ یا بدتر در گروه وراسیدنیب و دارونما به‌ترتیب: افزایش آلانین آمینوترانسفراز (۱۷ بیمار [۱۰٪] در برابر ۲ بیمار [۱٪])، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (۸ بیمار [۵٪] در برابر هیچ)، تشنج (۷ بیمار [۴٪] در برابر ۵ بیمار [۳٪]) و افزایش گاما‌گلوتامیل‌ترانسفراز (۵ بیمار [۳٪] در برابر ۲ بیمار [۱٪]). عوارض جدی ناشی از درمان در ۲۰ بیمار (۱۲٪) گروه وراسیدنیب و ۱۰ بیمار (۶٪) گروه دارونما رخ داد که شایع‌ترین آن‌ها تشنج بود. مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نشان می‌دهد برتری وراسیدنیب از نظر بقای بدون پیشرفت و زمان تا مداخله بعدی با ۶ ماه پیگیری دوسوکور اضافی تأیید شده است. همچنین سودی در کاهش رشد تومور و کنترل تشنج دیده شد و اثر منفی بر کیفیت زندگی یا عملکرد عصبی‌شناختی مشاهده نشد. به گفته نویسندگان، این یافته‌ها از استفاده از وراسیدنیب در بیماران مبتلا به گلیوم درجه ۲ دارای جهش IDH1/2 که فقط جراحی شده‌اند و نیاز فوری به پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی ندارند، پشتیبانی می‌کنند. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده مقاله به آن‌ها اشاره نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در یک کارآزمایی فاز ۳، وراسیدنیب، مهارکننده خوراکی نفوذکننده به مغز برای ایزوسیترات دهیدروژناز ۱ و ۲ جهش‌یافته (IDH1/2)، در تحلیل میان‌دوره‌ای دوم موجب بهبود بقای بدون پیشرفت (نقطه پایانی اولیه) و زمان تا مداخله بعدی (نقطه پایانی ثانویه کلیدی) شد و در نتیجه مطالعه از حالت کور خارج شد. ما ۶ ماه داده دوسوکور اضافی را، از تحلیل میان‌دوره‌ای دوم (۶ سپتامبر ۲۰۲۲) تا زمان رفع کورسازی (۷ مارس ۲۰۲۳)، و اثر وراسیدنیب بر نرخ رشد حجمی تومور، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQOL)، عملکرد عصبی‌شناختی و کنترل تشنج را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

INDIGO یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود که در ۹۲ بیمارستان در کانادا، فرانسه، آلمان، اسرائیل، ایتالیا، ژاپن، هلند، اسپانیا، سوئیس، بریتانیا و ایالات متحده انجام شد. بیماران ۱۲ سال یا بالاتر مبتلا به گلیوم منتشر درجه ۲ باقی‌مانده یا عودکرده دارای جهش IDH1/2، با نمره عملکردی کارنوفسکی ۸۰ یا بالاتر، دارای حداقل یک جراحی قبلی و بدون هیچ درمان ضدسرطان قبلی دیگر واجد شرایط بودند. بیماران به‌صورت تصادفی (۱:۱؛ طبقه‌بندی بر اساس وضعیت حذف همزمان کروموزوم 1p/19q که به‌صورت محلی تعیین شده بود و اندازه تومور در ابتدای مطالعه) به وراسیدنیب خوراکی (۴۰ میلی‌گرم) یا دارونما، یک‌بار در روز، در چرخه‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌تحمل اختصاص یافتند. بقای بدون پیشرفت بر اساس کمیته بازبینی مستقل کورشده نقطه پایانی اولیه و زمان تا مداخله بعدی نقطه پایانی ثانویه کلیدی بود. نقاط پایانی ثانویه از‌پیش‌تعیین‌شده شامل نرخ رشد تومور (تغییر شش‌ماهه حجم تومور) و HRQOL (ارزیابی عملکردی درمان سرطان ــ مغز [FACT-Br]) بود. نقاط پایانی اکتشافی از‌پیش‌تعیین‌شده شامل عملکرد عصبی‌شناختی (ابزارهای سنجش عملکرد شناختی) و فعالیت تشنجی (گزارش‌شده توسط بیمار) بود. مجموعه تحلیل کامل برای همه تحلیل‌های اثربخشی استفاده شد و شامل همه بیماران تصادفی‌شده بود؛ مجموعه تحلیل ایمنی برای همه تحلیل‌های ایمنی استفاده شد و شامل همه بیمارانی بود که یک یا چند دوز وراسیدنیب یا دارونما دریافت کرده بودند. کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شناسه NCT04164901 ثبت شده است. جذب بیماران کامل شده و کارآزمایی ادامه دارد.

یافته‌ها

بین ۹ ژانویه ۲۰۲۰ و ۲۲ فوریه ۲۰۲۲، ۳۳۱ بیمار وارد مطالعه و به‌صورت تصادفی به وراسیدنیب (۱۶۸ نفر) یا دارونما (۱۶۳ نفر) اختصاص یافتند. ۱۸۷ بیمار (۵۶٪) مرد، ۱۴۴ بیمار (۴۴٪) زن و ۲۵۷ بیمار (۷۸٪) سفیدپوست بودند. میانه پیگیری ۲۰٫۱ ماه بود (دامنه بین‌چارکی ۱۵٫۹ تا ۲۳٫۸). با ۶ ماه پیگیری اضافی، میانه بقای بدون پیشرفت (به میانه نرسید [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۲٫۱ تا برآورد‌نشده] در برابر ۱۱٫۴ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۱٫۱ تا ۱۳٫۹]؛ نسبت خطر [HR] ۰٫۳۵ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۵ تا ۰٫۴۹]) و زمان تا مداخله بعدی (برآورد‌نشده [برآورد‌نشده تا برآورد‌نشده] در برابر ۲۰٫۱ ماه [۱۷٫۵ تا ۲۷٫۱]؛ نسبت خطر ۰٫۲۵ [۰٫۱۶ تا ۰٫۴۰]) با وراسیدنیب در مقایسه با دارونما همچنان به‌طور چشمگیری بهبود‌یافته باقی ماند. نرخ رشد تومور با وراسیدنیب ۱٫۳- ٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۲- تا ۰٫۷) و با دارونما ۱۴٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۰ تا ۱۶٫۸) بود (تفاوت ۱۵٫۹٪ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۶ تا ۱۹٫۳]). میانگین نمرات کل FACT-Br بین گروه‌های وراسیدنیب و دارونما در ابتدای مطالعه مشابه بود (۱۵۸٫۲ [انحراف معیار ۲۶٫۴] و ۱۵۸٫۸ [۲۳٫۳]) و تا پایان درمان بالا باقی ماند (۱۵۴٫۲ [۲۹٫۸] و ۱۵۳٫۲ [۲۹٫۴]). از ابتدای مطالعه تا پایان درمان، بین وراسیدنیب و دارونما در عملکردهای عصبی‌شناختی یادگیری کلامی، عملکرد اجرایی، توجه، حافظه کاری و عملکرد روانی‌حرکتی تفاوتی وجود نداشت. گروه وراسیدنیب نرخ تشنج کمتری نسبت به گروه دارونما داشت (۱۸٫۲ تشنج به ازای هر نفر-سال [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸٫۴ تا ۳۹٫۵] در برابر ۵۱٫۲ تشنج به ازای هر نفر-سال [۲۲٫۹ تا ۱۱۴٫۸]). شایع‌ترین عوارض ناخواسته ناشی از درمان (TEAE) درجه ۳ یا بدتر در گروه‌های وراسیدنیب و دارونما، به‌ترتیب، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (۱۷ [۱۰٪] و دو [۱٪])، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (هشت [۵٪] و هیچ)، تشنج (هفت [۴٪] و پنج [۳٪]) و افزایش گاما‌گلوتامیل‌ترانسفراز (پنج [۳٪] و دو [۱٪]) بودند. TEAEهای جدی در ۲۰ بیمار (۱۲٪) گروه وراسیدنیب و ده بیمار (۶٪) گروه دارونما رخ داد؛ شایع‌ترین آن‌ها تشنج بود. هیچ مرگ مرتبط با درمان وجود نداشت.

نتیجه‌گیری

وراسیدنیب در مقایسه با دارونما نرخ رشد تومور را کاهش داد و کنترل تشنج را بهبود بخشید، بدون اثر منفی مشاهده‌شده بر HRQOL یا عملکرد عصبی‌شناختی. پیگیری بیشتر، استحکام بقای بدون پیشرفت و زمان تا مداخله بعدی را در بیماران مبتلا به گلیوم منتشر درجه ۲ دارای جهش IDH1/2 تأیید کرد. این یافته‌ها از استفاده از وراسیدنیب در بیماران مبتلا به گلیوم درجه ۲ دارای جهش IDH1/2 که تنها تحت مداخله جراحی قرار گرفته‌اند و نیاز فوری به پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی ندارند، پشتیبانی می‌کنند.

منبع مالی

Servier.

محدودیت‌ها

نتایج مربوط به نقاط پایانی ثانویه و اکتشافی است و نقاط پایانی اکتشافی (عملکرد عصبی‌شناختی و تشنج) هدف تأیید فرضیه نبودند. فعالیت تشنجی به‌صورت گزارش‌شده توسط بیمار ثبت شد و فواصل اطمینان نرخ تشنج پهن است. میانه پیگیری حدود ۲۰ ماه بود و کارآزمایی هنوز ادامه دارد. مطالعه از طرف شرکت Servier تأمین مالی شده و چند نویسنده کارمند آن هستند. بیشتر بیماران سفیدپوست بودند (۷۸٪). داده‌های بقای کلی در چکیده گزارش نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.