کارآزمایی بالینیفاز ۳تومورهای مغزی

وراسیدنیب در گلیوم درجه پایین با جهش IDH1 یا IDH2

N Engl J Med · ۲۰۲۳۳۳۱ بیمار (۱۶۸ وراسیدنیب، ۱۶۳ دارونما)

Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade GliomaMellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. N Engl J Med. 2023. 389:589-601

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: INDIGO
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، بین‌المللی (تصادفی‌سازی ۱:۱)؛ امکان جابه‌جایی (crossover) از دارونما به وراسیدنیب پس از پیشرفت تأییدشده
حجم نمونه: ۳۳۱ بیمار (۱۶۸ وراسیدنیب، ۱۶۳ دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT04164901

به زبان ساده

بسیاری از گلیوم‌های درجه پایین (درجه ۲) جهشی به نام IDH دارند. وراسیدنیب قرصی روزانه است که آنزیم جهش‌یافته IDH را مهار می‌کند و به مغز نفوذ می‌کند. در این مطالعه، بیمارانی که پس از جراحی هنوز به پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی فوری نیاز نداشتند، با مصرف وراسیدنیب به‌طور متوسط بیش از دو برابر مدت بیشتری بدون رشد تومور ماندند و نیاز به پرتودرمانی یا شیمی‌درمانی در آن‌ها به تعویق افتاد؛ این یعنی دور ماندن طولانی‌تر از عوارض احتمالی این درمان‌ها بر حافظه و تفکر. مهم‌ترین عارضه، افزایش آنزیم‌های کبدی است که با آزمایش خون منظم پایش می‌شود.

نتایج کلیدی

۲۷٫۷ در برابر ۱۱٫۱ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR پیشرفت یا مرگ ۰٫۳۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۷ تا ۰٫۵۶)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۱۴٫۲ ماه

HR ۰٫۲۶

زمان تا مداخله بعدی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۵ تا ۰٫۴۳؛ P<0.001. طبق FDA: میانه در گروه وراسیدنیب به دست نیامد در برابر ۱۷٫۸ ماه با دارونما

۲۲٫۸٪ در برابر ۱۳٫۵٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

افزایش ALT درجه ≥۳: ۹٫۶٪ در برابر ۰٪

کارت دوز و برنامه درمان

وراسیدنیب (INDIGO)

آستروسیتوم یا الیگودندروگلیوم درجه ۲ دارای جهش IDH1 یا IDH2، پس از جراحی (بیوپسی، برداشت ناقص یا کامل)، ۱۲ سال و بالاتر؛ در بیمارانی که پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را می‌توان به تعویق انداختدر صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوم‌های دارای جهش IDH (آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
وراسیدنیب	۴۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز (کودکان ۱۲ سال و بالاتر با وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم)	خوراکی	پیوسته، با یا بدون غذا

طول هر دوره: پیوسته (دوره‌های ۲۸ روزه در کارآزمایی)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

سمیت کبدی: آزمون‌های کبدی پیش از شروع، هر ۲ هفته در ۲ ماه نخست، سپس ماهانه تا ۲ سال؛ بر حسب شدت قطع موقت، کاهش دوز یا قطع دائمی. کاهش دوز (بزرگسالان و وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر): ۲۰ و سپس ۱۰ میلی‌گرم در روز؛ در عدم تحمل ۱۰ میلی‌گرم قطع دائمی. از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP1A2، القاکننده‌های متوسط CYP1A2 و سیگار پرهیز شود؛ روش پیشگیری از بارداری غیرهورمونی لازم است. قرص کامل بلعیده شود؛ دوز فراموش‌شده فقط تا ۶ ساعت جبران شود. افزایش ALT درجه ۳ یا بالاتر در ۹٫۶٪ بیماران رخ داد.

در صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوم‌های دارای جهش IDH (آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱وراسیدنیب

وراسیدنیب (Vorasidenib) ۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، در چرخه‌های ۲۸ روزه، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۲دارونما

دارونمای خوراکی مشابه یک بار در روز در چرخه‌های ۲۸ روزه؛ جابه‌جایی به وراسیدنیب پس از تأیید پیشرفت تصویربرداری مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوز وراسیدنیب (۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز در چرخه‌های ۲۸ روزه) در چکیده منتشرشده مقاله NEJM 2023 ذکر شده و با اطلاعیه تأیید FDA (۶ اوت ۲۰۲۴) تأیید شد؛ معیارهای ورود از متن نسخه نویسنده در PMC (PMC11445763).

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۲ ساله و بزرگ‌تر با الیگودندروگلیوما یا آستروسیتومای درجه ۲ (WHO 2016) باقی‌مانده یا عودکننده با جهش IDH1 یا IDH2 تأییدشده به‌صورت مرکزی؛ KPS ≥۸۰؛ دست‌کم یک جراحی قبلی (آخرین جراحی ۱ تا ۵ سال پیش از تصادفی‌سازی)؛ بدون هیچ درمان ضدسرطان دیگر (بدون رادیوتراپی یا شیمی‌درمانی قبلی)؛ بدون نیاز فوری به شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی و بدون نیاز به کورتون؛ بیماری قابل‌اندازه‌گیری بدون جذب ماده حاجب (non-enhancing).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری با ارزیابی کور کمیته مستقل.

پیامد ثانویه کلیدی: زمان تا مداخله ضدسرطان بعدی (مانند رادیوتراپی یا شیمی‌درمانی). ایمنی نیز ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۲۲٫۸٪ بیماران گروه وراسیدنیب و ۱۳٫۵٪ گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عارضه شدید، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) درجه ≥۳ بود (۹٫۶٪ در برابر ۰٪)؛ بنابراین پایش منظم آزمایش‌های کبدی لازم است. طبق اطلاعیه FDA، شایع‌ترین عوارض (≥۱۵٪) خستگی، سردرد، عفونت کووید-۱۹، درد عضلانی-اسکلتی، اسهال، تهوع و تشنج بودند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در ۶ اوت ۲۰۲۴ وراسیدنیب (Voranigo) را برای بیماران بزرگسال و کودکان ۱۲ سال و بالاتر با آستروسیتوما یا الیگودندروگلیومای درجه ۲ دارای جهش حساس IDH1 یا IDH2، پس از جراحی (شامل بیوپسی، برداشتن ناقص یا کامل) تأیید کرد؛ نخستین درمان سیستمیک تأییدشده برای این بیماران. دوز توصیه‌شده در بزرگسالان ۴۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز است. این دارو گزینه‌ای برای به تأخیر انداختن رادیوتراپی و شیمی‌درمانی در بیماران منتخب است. (راهنمای EANO ۲۰۲۱ پیش از انتشار این کارآزمایی منتشر شده و آن را در بر ندارد.)

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

گلیوم‌های درجه ۲ با جهش ایزوسیترات دهیدروژناز (IDH)، تومورهای بدخیم مغزی هستند که ناتوانی قابل‌توجه و مرگ زودرس ایجاد می‌کنند. وراسیدنیب (vorasidenib)، یک مهارکننده خوراکی نفوذکننده به مغز بر آنزیم‌های جهش‌یافته IDH1 و IDH2، در گلیوم‌های دارای جهش IDH فعالیت اولیه نشان داده بود.

روش‌ها

در یک کارآزمایی دوسوکور فاز ۳، بیماران مبتلا به گلیوم درجه ۲ با جهش IDH باقی‌مانده یا عودکننده را که به‌جز جراحی هیچ درمان قبلی دریافت نکرده بودند، به‌طور تصادفی به دریافت وراسیدنیب خوراکی (۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز) یا دارونمای مشابه در چرخه‌های ۲۸ روزه اختصاص دادیم. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری بر اساس ارزیابی کور یک کمیته بازبینی مستقل بود. پیامد ثانویه کلیدی، زمان تا مداخله ضدسرطان بعدی بود. جابه‌جایی از دارونما به وراسیدنیب پس از تأیید پیشرفت بیماری در تصویربرداری مجاز بود. ایمنی نیز ارزیابی شد.

نتایج

در مجموع ۳۳۱ بیمار به دریافت وراسیدنیب (۱۶۸ بیمار) یا دارونما (۱۶۳ بیمار) اختصاص یافتند. در میانه پیگیری ۱۴٫۲ ماه، ۲۲۶ بیمار (۶۸٫۳٪) همچنان وراسیدنیب یا دارونما دریافت می‌کردند. بقای بدون پیشرفت در گروه وراسیدنیب در مقایسه با گروه دارونما به‌طور معناداری بهبود یافت (میانه بقای بدون پیشرفت، ۲۷٫۷ ماه در برابر ۱۱٫۱ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۳۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۲۷ تا ۰٫۵۶؛ P<0.001). زمان تا مداخله بعدی در گروه وراسیدنیب در مقایسه با گروه دارونما به‌طور معناداری بهبود یافت (نسبت خطر، ۰٫۲۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۱۵ تا ۰٫۴۳؛ P<0.001). عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۲٫۸٪ بیمارانی که وراسیدنیب دریافت کردند و ۱۳٫۵٪ بیمارانی که دارونما دریافت کردند رخ داد. افزایش سطح آلانین آمینوترانسفراز درجه ۳ یا بالاتر در ۹٫۶٪ بیماران دریافت‌کننده وراسیدنیب و در هیچ‌یک از بیماران دریافت‌کننده دارونما رخ نداد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به گلیوم درجه ۲ با جهش IDH، وراسیدنیب بقای بدون پیشرفت را به‌طور معناداری بهبود بخشید و زمان تا مداخله بعدی را به تأخیر انداخت. (با حمایت مالی Servier؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی INDIGO: NCT04164901.)

محدودیت‌ها

پیگیری کوتاه (میانه ۱۴٫۲ ماه) در زمان انتشار؛ داده بقای کلی هنوز بالغ نبود و به دلیل جابه‌جایی گروه دارونما ممکن است دشوار تفسیر شود. فقط بیماران بدون نیاز فوری به درمان و بدون تومور دارای جذب ماده حاجب وارد شدند؛ نتایج به گلیوم‌های درجه ۳ یا بیمارانی که قبلاً رادیوتراپی/شیمی‌درمانی گرفته‌اند تعمیم نمی‌یابد. پیامدهای عصبی‌شناختی و کیفیت زندگی قرار بود بعداً گزارش شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.