کارآزمایی بالینیفاز ۳لوسمی (سرطان خون)

اینوتوزوماب اوزوگامایسین در برابر درمان استاندارد برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد

N Engl J Med · ۲۰۱۶۳۲۶ بیمار تصادفی‌سازی‌شده (۲۱۸ بیمار نخست، ۱۰۹ نفر در هر گروه، در تحلیل اولیه intention-to-treat بهبودی کامل)

Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic LeukemiaKantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, Martinelli G, Liedtke M, Stock W, et al. N Engl J Med. 2016. 375:740-753

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: INO-VATE ALL
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده فاز ۳، مقایسه اینوتوزوماب اوزوگامایسین با شیمی‌درمانی intensive استاندارد
حجم نمونه: ۳۲۶ بیمار تصادفی‌سازی‌شده (۲۱۸ بیمار نخست، ۱۰۹ نفر در هر گروه، در تحلیل اولیه intention-to-treat بهبودی کامل)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۶
شناسه کارآزمایی: NCT01564784

به زبان ساده

در این مطالعه، بزرگسالانی که لوسمی لنفوبلاستیک حاد آن‌ها عود کرده بود یا به درمان‌های قبلی پاسخ نداده بود، یا داروی اینوتوزوماب اوزوگامایسین یا شیمی‌درمانی استاندارد گرفتند. در گروه اینوتوزوماب، درصد بیشتری از بیماران به بهبودی کامل رسیدند و زمان بیشتری بدون پیشرفت بیماری زنده ماندند. مهم‌ترین عارضه این دارو آسیب کبدی از نوع بیماری انسدادی وریدی کبد بود، بنابراین تصمیم‌گیری درباره این درمان باید با پزشک متخصص انجام شود.

نتایج کلیدی

۸۰٫۷٪ در برابر ۲۹٫۴٪

نرخ بهبودی کامل (۲۱۸ بیمار نخست)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۲٫۱ تا ۸۷٫۷ در برابر ۲۱٫۰ تا ۳۸٫۸؛ P<0.001

۷۸٫۴٪ در برابر ۲۸٫۱٪

نتیجه زیر آستانه بیماری باقی‌مانده حداقلی (۰٫۰۱٪ بلاست مغز استخوان) در بیماران با بهبودی کامل

P<0.001

۴٫۶ ماه در برابر ۳٫۱ ماه

مدت بهبودی (میانه)

نسبت خطر ۰٫۵۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۱ تا ۰٫۹۶)؛ P=0.03

۵٫۰ ماه در برابر ۱٫۸ ماه

بقای بدون پیشرفت (میانه، هر ۳۲۶ بیمار)

نسبت خطر ۰٫۴۵ (فاصله اطمینان ۹۷٫۵٪: ۰٫۳۴ تا ۰٫۶۱)؛ P<0.001

۷٫۷ ماه در برابر ۶٫۷ ماه

بقای کلی (میانه، هر ۳۲۶ بیمار)

نسبت خطر ۰٫۷۷ (فاصله اطمینان ۹۷٫۵٪: ۰٫۵۸ تا ۱٫۰۳)؛ P=0.04

۱۵ بیمار (۱۱٪) در برابر ۱ بیمار (۱٪)

بیماری انسدادی وریدی کبد (VOD) با هر درجه

جمعیت ایمنی؛ گروه اینوتوزوماب در برابر درمان استاندارد

کارت دوز و برنامه درمان

اینوتوزوماب اوزوگامایسین (INO-VATE)

B-ALL عودکرده یا مقاوم CD22 مثبت (بزرگسالان و کودکان ۱ سال و بالاتر)در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در B-ALL عودکرده یا مقاوم

B-ALL عودکرده یا مقاوم CD22 مثبت (بزرگسالان و کودکان ۱ سال و بالاتر)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ (همه بیماران)
اینوتوزوماب اوزوگامایسین	۰٫۸ میلی‌گرم/مترمربع (روز ۱)، ۰٫۵ میلی‌گرم/مترمربع (روز ۸ و ۱۵)	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
دوره‌های بعد، در CR یا CRi
اینوتوزوماب اوزوگامایسین	۰٫۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
دوره‌های بعد، بدون CR یا CRi
اینوتوزوماب اوزوگامایسین	۰٫۸ / ۰٫۵ / ۰٫۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵

طول هر دوره: دوره ۱: ۲۱ روز (تا ۲۸ روز در CR/CRi یا برای بهبود سمیت)؛ دوره‌های بعد: ۲۸ روز
مدت درمان: در صورت پیوند: ۲ دوره (دوره سوم اگر پس از ۲ دوره CR/CRi با MRD منفی نشده باشد)؛ بدون پیوند: حداکثر ۶ دوره؛ بدون CR/CRi تا ۳ دوره: قطع

پیش‌دارو پیش از هر تزریق: کورتیکواستروئید، تب‌بر و آنتی‌هیستامین. هشدار جعبه‌ای: سمیت کبدی از جمله بیماری انسدادی وریدهای کبد (VOD در ۱۱٪ بیماران INO-VATE) و افزایش مرگ غیرمرتبط با عود پس از پیوند؛ آزمون‌های کبدی پایش شود.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در B-ALL عودکرده یا مقاوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین

اینوتوزوماب اوزوگامایسین (Inotuzumab ozogamicin) دوز آغازین ۱٫۸ میلی‌گرم/مترمربع وریدی در هر دوره: ۰٫۸ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ و ۰٫۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۸ و ۱۵؛ دوره ۱: ۲۱ روز، دوره‌های بعد: ۲۸ روز؛ حداکثر ۶ دوره. پس از رسیدن به CR یا CRi، دوز روز ۱ به ۰٫۵ میلی‌گرم/مترمربع کاهش یافت. طبق برچسب FDA: پیش‌دارو (کورتیکواستروئید، تب‌بر و آنتی‌هیستامین) پیش از هر تزریق و در کاندیدای پیوند ترجیحاً ۲ دوره (هشدار جعبه‌ای VOD و مرگ غیرمرتبط با عود پس از پیوند).

۲گروه درمان استاندارد

به انتخاب پژوهشگر: FLAG (سیتارابین ۲٫۰ گرم/مترمربع در روز روز ۱ تا ۶، فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز روز ۲ تا ۶، G-CSF ۵ میکروگرم/کیلوگرم در روز؛ دوره ۲۸ روزه، حداکثر ۴ دوره)؛ سیتارابین + میتوکسانترون (سیتارابین ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز روز ۱ تا ۷، میتوکسانترون ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع در روز روز ۱ تا ۳؛ دوره ۱۵ تا ۲۰ روزه، حداکثر ۴ دوره)؛ یا سیتارابین با دوز بالا (۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت، حداکثر ۱۲ دوز؛ ۱٫۵ گرم/مترمربع برای ۵۵ سال و بالاتر).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله در PMC (PMC5594743)، بخش درمان‌ها؛ برچسب FDA اینوتوزوماب (DailyMed) برای پیش‌دارو و هشدارها

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکرده یا مقاوم به درمان (relapsed or refractory).

نقاط پایانی

نقاط پایانی اولیه: بهبودی کامل (شامل بهبودی کامل با بازیابی ناکامل هماتولوژیک) و بقای کلی.

در چکیده، بقای بدون پیشرفت، عمق بهبودی بر پایه بیماری باقی‌مانده حداقلی (آستانه ۰٫۰۱٪ بلاست مغز استخوان) و مدت بهبودی نیز گزارش شده است.

ایمنی و عوارض

در جمعیت ایمنی، شایع‌ترین عوارض غیرهماتولوژیک درجه ۳ یا بالاتر با اینوتوزوماب اوزوگامایسین مرتبط با کبد بودند. بیماری انسدادی وریدی کبد (veno-occlusive liver disease) با هر درجه در ۱۵ بیمار (۱۱٪) گروه اینوتوزوماب و ۱ بیمار (۱٪) گروه درمان استاندارد رخ داد و عارضه مهم مرتبط با این دارو بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی نشان داد که اینوتوزوماب اوزوگامایسین در بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکرده یا مقاوم، نرخ بهبودی کامل و بقای بدون پیشرفت بهتری نسبت به شیمی‌درمانی استاندارد دارد، اما با خطر بیماری انسدادی وریدی کبد همراه است. چکیده درباره تأییدیه‌های دارویی یا توصیه‌های رسمی راهنماها اطلاعاتی نمی‌دهد؛ وضعیت فعلی آن در راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

پیش‌آگهی بزرگسالان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکرده ضعیف است. ما بررسی کردیم که آیا اینوتوزوماب اوزوگامایسین، یک آنتی‌بادی ضد CD22 متصل به کالیکیامایسین، در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکرده یا مقاوم به درمان نتایج بهتری نسبت به درمان استاندارد ایجاد می‌کند یا خیر.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بزرگسالان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد عودکرده یا مقاوم به درمان به‌صورت تصادفی برای دریافت اینوتوزوماب اوزوگامایسین (گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین) یا شیمی‌درمانی intensive استاندارد (گروه درمان استاندارد) تخصیص یافتند. نقاط پایانی اولیه، بهبودی کامل (شامل بهبودی کامل با بازیابی ناکامل هماتولوژیک) و بقای کلی بودند.

نتایج

از ۳۲۶ بیماری که تصادفی‌سازی شدند، ۲۱۸ بیمار نخست (۱۰۹ نفر در هر گروه) در تحلیل اولیه intention-to-treat بهبودی کامل وارد شدند. نرخ بهبودی کامل در گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین به‌طور معناداری بیشتر از گروه درمان استاندارد بود (۸۰٫۷٪ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۲٫۱ تا ۸۷٫۷] در برابر ۲۹٫۴٪ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۱٫۰ تا ۳۸٫۸]، P<0.001). در میان بیماران دارای بهبودی کامل، درصد بیشتری در گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین نتایجی زیر آستانه بیماری باقی‌مانده حداقلی (۰٫۰۱٪ بلاست مغز استخوان) داشتند (۷۸٫۴٪ در برابر ۲۸٫۱٪، P<0.001)؛ مدت بهبودی نیز در گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین طولانی‌تر بود (میانه ۴٫۶ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۹ تا ۵٫۴] در برابر ۳٫۱ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۴ تا ۴٫۹]؛ نسبت خطر ۰٫۵۵ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۱ تا ۰٫۹۶]؛ P=0.03). در تحلیل بقا که همه ۳۲۶ بیمار را شامل می‌شد، بقای بدون پیشرفت در گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین به‌طور معناداری طولانی‌تر بود (میانه ۵٫۰ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۷ تا ۵٫۶] در برابر ۱٫۸ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۵ تا ۲٫۲]؛ نسبت خطر ۰٫۴۵ [فاصله اطمینان ۹۷٫۵٪: ۰٫۳۴ تا ۰٫۶۱]؛ P<0.001)؛ میانه بقای کلی ۷٫۷ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶٫۰ تا ۹٫۲) در برابر ۶٫۷ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۹ تا ۸٫۳) و نسبت خطر ۰٫۷۷ (فاصله اطمینان ۹۷٫۵٪: ۰٫۵۸ تا ۱٫۰۳) بود (P=0.04). در جمعیت ایمنی، شایع‌ترین عوارض غیرهماتولوژیک درجه ۳ یا بالاتر با اینوتوزوماب اوزوگامایسین مرتبط با کبد بودند. بیماری انسدادی وریدی کبد با هر درجه در ۱۵ بیمار (۱۱٪) دریافت‌کننده اینوتوزوماب اوزوگامایسین و در ۱ بیمار (۱٪) دریافت‌کننده درمان استاندارد رخ داد.

نتیجه‌گیری

نرخ بهبودی کامل با اینوتوزوماب اوزوگامایسین بیشتر از درمان استاندارد بود و درصد بیشتری از بیماران گروه اینوتوزوماب اوزوگامایسین نتایجی زیر آستانه بیماری باقی‌مانده حداقلی داشتند. هم بقای بدون پیشرفت و هم بقای کلی با اینوتوزوماب اوزوگامایسین طولانی‌تر بود. بیماری انسدادی وریدی کبد عارضه جانبی مهم مرتبط با اینوتوزوماب اوزوگامایسین بود. (حمایت مالی: Pfizer؛ INO-VATE ALL، شماره ClinicalTrials.gov: NCT01564784.)

محدودیت‌ها

تحلیل اولیه بهبودی کامل فقط بر ۲۱۸ بیمار نخست استوار بود. در تحلیل بقای کلی، فاصله اطمینان ۹۷٫۵٪ نسبت خطر (۰٫۵۸ تا ۱٫۰۳) عدد ۱ را در بر می‌گیرد. بنابراین مزیت بقای کلی با احتیاط تفسیر شود. بیماری انسدادی وریدی کبد در گروه اینوتوزوماب بیشتر بود. جزئیات دوز و سایر محدودیت‌ها در متن کامل مقاله بررسی شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.