کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان تیروئید

کارآزمایی فاز ۳ سلپرکاتینیب در سرطان مدولاری پیشرفته تیروئید با جهش RET

N Engl J Med · ۲۰۲۳۲۹۱ بیمار

Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid CancerHadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. N Engl J Med. 2023. 389:1851-1861

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: LIBRETTO-531
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (تصادفی‌سازی ۲:۱، طبقه‌بندی بر اساس نوع جهش RET [M918T در برابر سایر] و داروی کنترل موردنظر)، مقایسه سلپرکاتینیب خط اول با کابوزانتینیب یا وندتانیب به انتخاب پزشک؛ امکان انتقال به سلپرکاتینیب پس از پیشرفت در گروه کنترل؛ تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده
حجم نمونه: ۲۹۱ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT04211337

به زبان ساده

سرطان مدولاری تیروئید نوع کمتر شایعی از سرطان تیروئید است و در بسیاری از بیماران پیشرفته، جهشی در ژن RET دارد. سلپرکاتینیب قرصی است که به‌طور اختصاصی همین پروتئین معیوب را هدف می‌گیرد. در این کارآزمایی، سلپرکاتینیب با داروهای قدیمی‌تر (کابوزانتینیب یا وندتانیب) مقایسه شد: بیماری مدت بسیار طولانی‌تری کنترل ماند، تومور در حدود ۷ نفر از هر ۱۰ بیمار کوچک شد و بیماران کمتر به دلیل عوارض مجبور به کاهش دوز یا قطع دارو شدند. برای استفاده از این دارو باید ابتدا وجود جهش RET با آزمایش ژنتیکی تومور یا خون تأیید شود.

نتایج کلیدی

به دست نیامد در برابر ۱۶٫۸ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR 0.28; 95% CI 0.16-0.48; P<0.001؛ میانه پیگیری ۱۲ ماه

۸۶٫۸٪ در برابر ۶۵٫۷٪

بقای بدون پیشرفت ۱۲ ماهه

95% CI 79.8-91.6 vs 51.9-76.4

میانه به دست نیامد در برابر ۱۳٫۹ ماه

بقای بدون شکست درمان

HR 0.25; 95% CI 0.15-0.42; P<0.001؛ میزان ۱۲ ماهه ۸۶٫۲٪ در برابر ۶۲٫۱٪

۶۹٫۴٪ در برابر ۳۸٫۸٪

پاسخ کلی

95% CI 62.4-75.8 vs 29.1-49.2

۱۲٪ در برابر ۴٪

پاسخ کامل

برچسب FDA؛ میانه مدت پاسخ: به دست نیامد در برابر ۱۶٫۶ ماه

نابالغ در تحلیل میانی

بقای کلی

برچسب FDA: ۱۸ مرگ (۱۴٪ رخدادهای از پیش تعیین‌شده)

کارت دوز و برنامه درمان

سلپرکاتینیب (LIBRETTO-531)

سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک با جهش RET که درمان سیستمیک لازم دارد؛ یا سرطان تیروئید پیشرفته با ادغام ژنی RET (در سرطان تمایزیافته: مقاوم به ید یا نامناسب برای آن)طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان تیروئید» · سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک

سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک با جهش RET که درمان سیستمیک لازم دارد؛ یا سرطان تیروئید پیشرفته با ادغام ژنی RET (در سرطان تمایزیافته: مقاوم به ید یا نامناسب برای آن)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
سلپرکاتینیب	۱۲۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۵۰ کیلوگرم) یا ۱۶۰ میلی‌گرم (≥۵۰ کیلوگرم)	خوراکی	دو بار در روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب FDA؛ LIBRETTO-531. ALT/AST پیش از شروع، هر ۲ هفته در ۳ ماه اول و سپس ماهانه؛ پایش فشار خون و QTc. از PPI، آنتی‌هیستامین H2 و آنتی‌اسید پرهیز شود؛ اگر ناگزیر: همراه غذا با PPI، ۲ ساعت پیش یا ۱۰ ساعت پس از H2 بلاکر، و ۲ ساعت پیش یا پس از آنتی‌اسید.

در صفحه «سرطان تیروئید» · سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱سلپرکاتینیب (Selpercatinib)

سلپرکاتینیب خوراکی ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز، به‌طور پیوسته در دوره‌های ۲۸ روزه، تا پیشرفت رادیولوژیک، سمیت غیرقابل قبول، انصراف یا مرگ. دوز نوجوانان (از ۱۲ سالگی): ۹۲ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (حداکثر ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز).

توجه: برچسب فعلی FDA دوز بزرگسالان و نوجوانان ۱۲ سال و بالاتر را بر اساس وزن تعیین می‌کند: کمتر از ۵۰ کیلوگرم، ۱۲۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ ۵۰ کیلوگرم یا بیشتر، ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ در نارسایی شدید کبد دوز کاهش می‌یابد.

۲گروه کنترل: کابوزانتینیب یا وندتانیب به انتخاب پزشک

داروی کنترل پیش از تصادفی‌سازی تعیین می‌شد: کابوزانتینیب (Cabozantinib) خوراکی ۱۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز، یا وندتانیب (Vandetanib) خوراکی ۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز (دوز شروع ۲۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز اگر کلیرانس کراتینین کمتر از ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه بود)، هر دو پیوسته در دوره‌های ۲۸ روزه تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول. دوز نوجوانان: کابوزانتینیب ۴۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ وندتانیب بر اساس سطح بدن (۰٫۷ تا کمتر از ۰٫۹ مترمربع: ۱۰۰ میلی‌گرم یک روز در میان؛ ۰٫۹ تا کمتر از ۱٫۲: ۱۰۰ میلی‌گرم روزانه؛ ۱٫۲ تا کمتر از ۱٫۶: برنامه ۷ روزه متناوب ۱۰۰ و ۲۰۰ میلی‌گرم؛ ۱٫۶ یا بیشتر: ۲۰۰ میلی‌گرم روزانه). پس از پیشرفت تأییدشده با بازبینی مرکزی، انتقال به سلپرکاتینیب مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04211337 (بازوها و دوز نوجوانان)؛ مقاله طراحی کارآزمایی LIBRETTO-531 (Future Oncol 2022، PMC10652291؛ جدول دوز و برنامه: دوره ۲۸ روزه و دوز وندتانیب در CrCl کمتر از ۵۰)؛ برچسب FDA سلپرکاتینیب (RETEVMO، DailyMed). متن کامل مقاله NEJM در PMC در دسترس نبود.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر (در صورت اجازه مقررات محلی از ۱۲ سالگی) مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید غیرقابل جراحی، پیشرفته موضعی و/یا متاستاتیک با تغییر ژنی RET (در تومور، DNA ژرم‌لاین یا نمونه خون)، بدون سابقه درمان با مهارکننده‌های کیناز برای بیماری پیشرفته، با پیشرفت رادیولوژیک طبق RECIST 1.1 در مقایسه با تصویری از ۱۴ ماه گذشته (ارزیابی مرکزی مستقل) و وضعیت عملکردی ECOG صفر تا ۲. بیماری قابل اندازه‌گیری یا غیرقابل اندازه‌گیری اما قابل ارزیابی مجاز بود (اما نه بیماری محدود به استخوان). معیارهای خروج: محرک انکوژنیک معتبر دیگر (مانند جهش RAS یا BRAF یا فیوژن NTRK)، متاستاز علامت‌دار دستگاه عصبی مرکزی، بیماری قلبی-عروقی فعال قابل توجه یا انفارکتوس طی ۶ ماه، سابقه تورساد دو پوینت، QTcF بیش از ۴۷۰ میلی‌ثانیه در بیش از یک ECG (و بیش از ۴۵۰ میلی‌ثانیه برای بیمارانی که در صورت قرارگیری در گروه کنترل قرار بود وندتانیب بگیرند) و خونریزی فعال (معیارها از ClinicalTrials.gov). طبق برچسب FDA، ۶۳٪ بیماران جهش M918T داشتند، ۹۸٪ ECOG صفر تا ۱ و فقط ۲٫۱٪ یک درمان سیستمیک قبلی داشتند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی در تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده: بقای بدون پیشرفت با ارزیابی مرکزی مستقل نابینا. پیامد ثانویه با کنترل آلفا: بقای بدون شکست درمان (فقط در صورت معنادار بودن بقای بدون پیشرفت آزمون می‌شد). سایر پیامدهای ثانویه: پاسخ کلی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض جانبی در ۳۸٫۹٪ بیماران گروه سلپرکاتینیب در برابر ۷۷٫۳٪ گروه کنترل به کاهش دوز و در ۴٫۷٪ در برابر ۲۶٫۸٪ به قطع درمان منجر شد (چکیده).

طبق برچسب FDA (۱۹۳ بیمار سلپرکاتینیب در برابر ۹۷ بیمار کنترل)، عوارض درجه ۳ تا ۴: فشار خون بالا ۱۹٪ در برابر ۱۸٪، طولانی شدن QT در ECG ۴٫۷٪ در برابر ۲٫۱٪، خستگی ۴٫۱٪ در برابر ۹٪، اسهال ۳٫۱٪ در برابر ۸٪، استوماتیت ۰٫۵٪ در برابر ۱۳٪ و تهوع ۱٫۰٪ در برابر ۵٪؛ افزایش ALT درجه ۳ تا ۴ (آزمایشگاهی) ۱۶٪ در برابر ۷٪. ادم (هر درجه، ۳۳٪ در برابر ۵٪) و خشکی دهان (۳۲٪ در برابر ۱۰٪) با سلپرکاتینیب شایع‌تر بود. در گروه سلپرکاتینیب عوارض جدی در ۲۲٪ و عوارض کشنده در ۲٫۱٪ رخ داد؛ قطع موقت دارو ۴۹٪ و کاهش دوز ۳۹٪. هشدارهای مهم برچسب: سمیت کبدی، بیماری بینابینی ریه/پنومونیت، فشار خون بالا، طولانی شدن QT، خونریزی، واکنش حساسیتی، سندرم لیز تومور، اختلال ترمیم زخم، کم‌کاری تیروئید و لغزش اپی‌فیز سر استخوان ران در نوجوانان.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA پیش‌تر در سال ۲۰۲۰ به سلپرکاتینیب (Retevmo) برای سرطان مدولاری تیروئید با جهش RET تأیید تسریع‌شده داده بود؛ بر پایه نتایج LIBRETTO-531، در ۲۷ سپتامبر ۲۰۲۴ تأیید قطعی (traditional approval) برای بزرگسالان و کودکان ۲ سال و بالاتر مبتلا به سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک تیروئید با جهش RET (تشخیص‌داده‌شده با آزمون تأییدشده FDA) که نیازمند درمان سیستمیک هستند صادر شد. این کارآزمایی نخستین مقایسه مستقیم یک مهارکننده انتخابی RET با مهارکننده‌های چندکینازی استاندارد بود و جایگاه سلپرکاتینیب را به‌عنوان درمان خط اول در این بیماران تقویت کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

سلپرکاتینیب (Selpercatinib)، یک مهارکننده بسیار انتخابی و قوی RET، در یک کارآزمایی فاز ۱-۲ در سرطان مدولاری پیشرفته تیروئید با جهش RET اثربخشی نشان داده است، اما اثربخشی آن در مقایسه با مهارکننده‌های چندکینازی تأییدشده روشن نیست.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی انجام دادیم که سلپرکاتینیب به‌عنوان درمان خط اول را با کابوزانتینیب (Cabozantinib) یا وندتانیب (Vandetanib) به انتخاب پزشک (گروه کنترل) مقایسه کرد. بیماران واجد شرایط، پیشرفت بیماری مستند طی ۱۴ ماه پیش از ورود به مطالعه داشتند. پیامد اصلی در تحلیل میانی اثربخشی که در پروتکل مشخص شده بود، بقای بدون پیشرفت با ارزیابی مرکزی مستقل نابینا بود. انتقال به سلپرکاتینیب برای بیماران گروه کنترل پس از پیشرفت بیماری مجاز بود. بقای بدون شکست درمان با ارزیابی مرکزی مستقل نابینا یک پیامد ثانویه با کنترل آلفا بود که تنها در صورت معنادار بودن بقای بدون پیشرفت آزمون می‌شد. از دیگر پیامدهای ثانویه، پاسخ کلی و ایمنی بود.

نتایج

در مجموع ۲۹۱ بیمار تصادفی‌سازی شدند. با میانه پیگیری ۱۲ ماه، میانه بقای بدون پیشرفت با ارزیابی مرکزی مستقل نابینا در گروه سلپرکاتینیب به دست نیامد و در گروه کنترل ۱۶٫۸ ماه بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۲ تا ۲۵٫۱) (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۲۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۶ تا ۰٫۴۸؛ P<0.001). بقای بدون پیشرفت در ۱۲ ماه در گروه سلپرکاتینیب ۸۶٫۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۹٫۸ تا ۹۱٫۶) و در گروه کنترل ۶۵٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۱٫۹ تا ۷۶٫۴) بود. میانه بقای بدون شکست درمان با ارزیابی مرکزی مستقل نابینا در گروه سلپرکاتینیب به دست نیامد و در گروه کنترل ۱۳٫۹ ماه بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری، قطع درمان به علت عوارض مرتبط با درمان یا مرگ ۰٫۲۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۵ تا ۰٫۴۲؛ P<0.001). بقای بدون شکست درمان در ۱۲ ماه در گروه سلپرکاتینیب ۸۶٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۹٫۱ تا ۹۱٫۰) و در گروه کنترل ۶۲٫۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۸٫۹ تا ۷۲٫۸) بود. پاسخ کلی در گروه سلپرکاتینیب ۶۹٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۲٫۴ تا ۷۵٫۸) و در گروه کنترل ۳۸٫۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۹٫۱ تا ۴۹٫۲) بود. عوارض جانبی در ۳۸٫۹٪ بیماران گروه سلپرکاتینیب در مقایسه با ۷۷٫۳٪ بیماران گروه کنترل به کاهش دوز، و به ترتیب در ۴٫۷٪ و ۲۶٫۸٪ به قطع درمان منجر شد.

نتیجه‌گیری

درمان با سلپرکاتینیب در مقایسه با کابوزانتینیب یا وندتانیب در بیماران مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید با جهش RET به بقای بدون پیشرفت و بقای بدون شکست درمان برتر منجر شد. (با حمایت مالی Loxo Oncology، از شرکت‌های تابعه Eli Lilly؛ شماره ثبت LIBRETTO-531 در ClinicalTrials.gov: NCT04211337.)

محدودیت‌ها

نتایج مربوط به تحلیل میانی با میانه پیگیری ۱۲ ماه است و داده‌های بقای کلی هنوز بالغ نبود؛ انتقال بیماران گروه کنترل به سلپرکاتینیب نیز تفسیر بقای کلی را دشوار می‌کند. طراحی باز (غیرنابینا) بود، هرچند پیامد اصلی با ارزیابی مرکزی مستقل نابینا سنجیده شد. نتایج فقط به بیماران با جهش RET قابل تعمیم است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.