کارآزمایی بالینیفاز ۱مولتیپل میلوما

تالکتاماب، یک آنتی‌بادی دوویژگی هدایت‌کننده‌ی سلول T علیه GPRC5D برای میلوما‌ی متعدد

N Engl J Med · ۲۰۲۲۲۳۲ بیمار (۱۰۲ بیمار با تزریق وریدی و ۱۳۰ بیمار با تزریق زیرجلدی)

Talquetamab, a T-Cell–Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple MyelomaChari A, Minnema MC, Berdeja JG, Oriol A, van de Donk NW, Rodríguez-Otero P, et al. N Engl J Med. 2022. 387:2232-2244

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: MonumenTAL-1
فاز: فاز ۱
طراحی: مطالعه‌ی فاز ۱ افزایش دوز و تعیین دوز توصیه‌شده برای فاز ۲
حجم نمونه: ۲۳۲ بیمار (۱۰۲ بیمار با تزریق وریدی و ۱۳۰ بیمار با تزریق زیرجلدی)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03399799

به زبان ساده

تالکتاماب دارویی است که سلول‌های ایمنی بدن (سلول‌های T) را به سمت سلول‌های میلومای بدخیم هدایت می‌کند تا آنها را از بین ببرند. در این مطالعه، این دارو برای بیمارانی که میلوما‌ی متعدد آنها پس از درمان‌های فراوان عود کرده یا به درمان پاسخ نداده بود، به کار رفت و حدود ۶۴ تا ۷۰ درصد بیماران در دوزهای توصیه‌شده پاسخ دادند. عوارض شایع شامل تب و علائم شبه‌التهابی ناشی از آزادسازی سایتوکاین‌ها، مشکلات پوستی و تغییر در حس چشایی بود که بیشتر آنها خفیف تا متوسط بودند.

نتایج کلیدی

۷۰٪

نرخ پاسخ، ۴۰۵ میکروگرم بر کیلوگرم هفتگی (میانه‌ی پیگیری ۱۱٫۷ ماه)

فاصله‌ی اطمینان ۹۵٪: ۵۱ تا ۸۵

۶۴٪

نرخ پاسخ، ۸۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر دو هفته (میانه‌ی پیگیری ۴٫۲ ماه)

فاصله‌ی اطمینان ۹۵٪: ۴۸ تا ۷۸

۱۰٫۲ ماه (دوز ۴۰۵) و ۷٫۸ ماه (دوز ۸۰۰)

میانه‌ی مدت پاسخ

۷۷٪ (دوز ۴۰۵) و ۸۰٪ (دوز ۸۰۰)

سندرم آزادسازی سایتوکاین

همه موارد به‌جز یک مورد درجه ۱ یا ۲ بودند

۶۷٪ (دوز ۴۰۵) و ۷۰٪ (دوز ۸۰۰)

عوارض مرتبط با پوست

۶۳٪ (دوز ۴۰۵) و ۵۷٪ (دوز ۸۰۰)

اختلال چشایی (دیسژوزی)

کارت دوز و برنامه درمان

تالکوتاماب تک‌دارویی (کارآزمایی MonumenTAL-1)

میلومای عودکرده یا مقاوم پس از دست‌کم ۴ خط درمان شامل مهارکننده پروتئازوم، داروی تعدیل‌کننده ایمنی و آنتی‌بادی ضد CD38طول هر دوره: هفتگی یا هر ۲ هفتهدر صفحه «مولتیپل میلوما» · میلومای عودکرده: CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه

میلومای عودکرده یا مقاوم پس از دست‌کم ۴ خط درمان شامل مهارکننده پروتئازوم، داروی تعدیل‌کننده ایمنی و آنتی‌بادی ضد CD38

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
برنامه هفتگی
تالکوتاماب	۰٫۰۱ میلی‌گرم/کیلوگرم (روز ۱)، ۰٫۰۶ میلی‌گرم/کیلوگرم (روز ۴)، ۰٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم (روز ۷)؛ سپس ۰٫۴ میلی‌گرم/کیلوگرم هفتگی	زیرجلدی	دوزهای پله‌ای روز ۱، ۴ و ۷؛ سپس هفتگی (دست‌کم ۶ روز فاصله)
برنامه دوهفته‌ای
تالکوتاماب	۰٫۰۱ (روز ۱)، ۰٫۰۶ (روز ۴)، ۰٫۴ (روز ۷) و ۰٫۸ میلی‌گرم/کیلوگرم (روز ۱۰)؛ سپس ۰٫۸ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته	زیرجلدی	دوزهای پله‌ای روز ۱، ۴، ۷ و ۱۰؛ سپس هر ۲ هفته (دست‌کم ۱۲ روز فاصله)

طول هر دوره: هفتگی یا هر ۲ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عوارض غیرقابل تحمل

طبق برچسب FDA داروی TALVEY: بستری ۴۸ ساعت پس از همه دوزهای پله‌ای؛ ۱ تا ۳ ساعت پیش از هر دوز پله‌ای: دگزامتازون ۱۶ میلی‌گرم، دیفن‌هیدرامین ۵۰ میلی‌گرم و استامینوفن ۶۵۰ تا ۱۰۰۰ میلی‌گرم. عوارض پوستی، ناخن و تغییر حس چشایی از ویژگی‌های این دارو است.

در صفحه «مولتیپل میلوما» · میلومای عودکرده: CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تالکتاماب وریدی

تالکتاماب به‌صورت وریدی، هفتگی یا هر دو هفته یک بار، با دوزهای ۰٫۵ تا ۱۸۰ میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن (۱۰۲ بیمار). جزئیات بیشتر دوز در متن کامل مقاله.

۲تالکتاماب زیرجلدی

تالکتاماب به‌صورت زیرجلدی، هفتگی، هر دو هفته یا ماهانه، با دوزهای ۵ تا ۱۶۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم (۱۳۰ بیمار).

۳دوز توصیه‌شده برای فاز ۲: ۴۰۵ میکروگرم بر کیلوگرم هفتگی

تالکتاماب زیرجلدی، ۴۰۵ میکروگرم بر کیلوگرم هفتگی (۳۰ بیمار).

۴دوز توصیه‌شده برای فاز ۲: ۸۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر دو هفته

تالکتاماب زیرجلدی، ۸۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر دو هفته یک بار (۴۴ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به میلوما‌ی متعدد عودکرده یا مقاوم به درمان که پیش‌تر درمان‌های متعدد دریافت کرده بودند؛ بیماری آنها با درمان‌های استاندارد پیشرفت کرده بود (میانه‌ی ۶ خط درمان قبلی) یا نمی‌توانستند این درمان‌ها را بدون عوارض جانبی غیرقابل‌تحمل دریافت کنند.

نقاط پایانی

نقاط پایانی اولیه: فراوانی و نوع سمیت‌های محدودکننده‌ی دوز (فقط در بخش ۱ مطالعه)، عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی؛ این موارد برای انتخاب دوزهای توصیه‌شده برای مطالعه‌ی فاز ۲ ارزیابی شدند. پاسخ به درمان و مدت پاسخ نیز گزارش شد.

ایمنی و عوارض

در دو دوز زیرجلدی توصیه‌شده برای فاز ۲، عوارض شایع شامل سندرم آزادسازی سایتوکاین (۷۷٪ و ۸۰٪)، عوارض مرتبط با پوست (۶۷٪ و ۷۰٪) و دیسژوزی (۶۳٪ و ۵۷٪) بود. همه موارد سندرم آزادسازی سایتوکاین به‌جز یک مورد درجه ۱ یا ۲ بودند. یک سمیت محدودکننده‌ی دوز به‌صورت راش درجه ۳ در بیماری که دوز ۸۰۰ میکروگرم دریافت کرده بود گزارش شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه‌ی فاز ۱ نشان داد که تالکتاماب در میلوما‌ی متعدد عودکرده یا مقاوم با درمان‌های قبلی فراوان پاسخ قابل‌توجهی ایجاد می‌کند و دو دوز زیرجلدی برای ارزیابی در فاز ۲ انتخاب شد. جایگاه دارو در درمان و وضعیت تأییدیه‌ها و رهنمودها باید جداگانه بررسی شود، زیرا چکیده به این موارد نمی‌پردازد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

گیرنده‌ی جفت‌شونده با پروتئین G، خانواده‌ی C، گروه ۵، عضو D (GPRC5D) یک گیرنده‌ی یتیم است که در سلول‌های پلاسمایی بدخیم بیان می‌شود. تالکتاماب (Talquetamab) یک آنتی‌بادی دوویژگی علیه CD3 و GPRC5D است که سلول‌های T را هدایت می‌کند تا سلول‌های میلومایی بیان‌کننده‌ی GPRC5D را از بین ببرند.

روش‌ها

در یک مطالعه‌ی فاز ۱، تالکتاماب را به‌صورت وریدی هفتگی یا هر دو هفته یک بار (با دوزهای ۰٫۵ تا ۱۸۰ میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن) یا به‌صورت زیرجلدی هفتگی، هر دو هفته یک بار یا ماهانه (۵ تا ۱۶۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم) در بیماران مبتلا به میلوما‌ی متعدد عودکرده یا مقاوم که پیش‌تر درمان‌های فراوانی دریافت کرده بودند و بیماری‌شان با درمان‌های استاندارد پیشرفت کرده بود (میانه‌ی ۶ خط درمان قبلی) یا نمی‌توانستند این درمان‌ها را بدون عوارض جانبی غیرقابل‌تحمل دریافت کنند، ارزیابی کردیم. نقاط پایانی اولیه - فراوانی و نوع سمیت‌های محدودکننده‌ی دوز (فقط در بخش ۱ مطالعه)، عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی - برای انتخاب دوزهای توصیه‌شده برای مطالعه‌ی فاز ۲ ارزیابی شدند.

نتایج

در تاریخ بستن داده‌ها، ۲۳۲ بیمار تالکتاماب دریافت کرده بودند (۱۰۲ بیمار به‌صورت وریدی و ۱۳۰ بیمار به‌صورت زیرجلدی). در دو دوز زیرجلدی توصیه‌شده برای فاز ۲ (۴۰۵ میکروگرم بر کیلوگرم هفتگی [۳۰ بیمار] و ۸۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر دو هفته یک بار [۴۴ بیمار])، عوارض جانبی شایع به‌ترتیب شامل سندرم آزادسازی سایتوکاین (در ۷۷٪ و ۸۰٪ بیماران)، عوارض مرتبط با پوست (۶۷٪ و ۷۰٪) و دیسژوزی (۶۳٪ و ۵۷٪) بود؛ همه موارد سندرم آزادسازی سایتوکاین به‌جز یک مورد درجه ۱ یا ۲ بودند. یک سمیت محدودکننده‌ی دوز به‌صورت راش درجه ۳ در بیماری که تالکتاماب را در سطح دوز ۸۰۰ میکروگرم دریافت کرده بود گزارش شد. در میانه‌ی پیگیری ۱۱٫۷ ماه (در بیمارانی که دوز ۴۰۵ میکروگرم را دریافت کرده بودند) و ۴٫۲ ماه (در بیمارانی که دوز ۸۰۰ میکروگرم را دریافت کرده بودند)، درصد بیماران دارای پاسخ به‌ترتیب ۷۰٪ (فاصله‌ی اطمینان ۹۵٪: ۵۱ تا ۸۵) و ۶۴٪ (فاصله‌ی اطمینان ۹۵٪: ۴۸ تا ۷۸) بود. میانه‌ی مدت پاسخ به‌ترتیب ۱۰٫۲ ماه و ۷٫۸ ماه بود.

نتیجه‌گیری

سندرم آزادسازی سایتوکاین، عوارض مرتبط با پوست و دیسژوزی در درمان با تالکتاماب شایع بودند، اما عمدتاً درجه پایین بودند. تالکتاماب در بیماران مبتلا به میلوما‌ی متعدد عودکرده یا مقاوم که پیش‌تر درمان‌های فراوانی دریافت کرده بودند، پاسخ قابل‌توجهی ایجاد کرد. (حمایت مالی: Janssen Research and Development؛ MonumenTAL-1، شماره‌ی ClinicalTrials.gov: NCT03399799.)

محدودیت‌ها

مطالعه‌ی فاز ۱ و بدون گروه کنترل است. پیگیری در گروه دوز ۸۰۰ میکروگرم کوتاه بود (میانه‌ی ۴٫۲ ماه) و تعداد بیماران در هر گروه دوز توصیه‌شده اندک بود (۳۰ و ۴۴ بیمار). مدت پاسخ و نتایج درازمدت در این پیگیری محدود هنوز قطعی نیستند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.