کارآزمایی بالینیفاز ۳تومورهای مغزی

اثر رادیوسرجری تنها در برابر رادیوسرجری همراه با رادیوتراپی کل مغز بر عملکرد شناختی بیماران با ۱ تا ۳ متاستاز مغزی: یک کارآزمایی بالینی تصادفی

JAMA · ۲۰۱۶۲۱۳ بیمار (۱۱۱ رادیوسرجری تنها، ۱۰۲ رادیوسرجری + WBRT)

Effect of Radiosurgery Alone vs Radiosurgery With Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3 Brain Metastases: A Randomized Clinical TrialBrown PD, Jaeckle K, Ballman KV, et al. JAMA. 2016. 316:401-409

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: N0574 (Alliance)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی چندمرکزی (۳۴ مرکز در آمریکای شمالی، گروه NCCTG/Alliance)، تصادفی‌سازی ۱:۱، باز (بیماران و پزشکان از گروه درمانی آگاه بودند، اما متخصصان عصب‌روان‌شناسی که آزمون‌های شناختی را نمره‌دهی کردند کور بودند)
حجم نمونه: ۲۱۳ بیمار (۱۱۱ رادیوسرجری تنها، ۱۰۲ رادیوسرجری + WBRT)
منبع: JAMA · ۲۰۱۶
شناسه کارآزمایی: NCT00377156

به زبان ساده

وقتی سرطان به مغز گسترش پیدا می‌کند و تعداد ضایعات کم است (۱ تا ۳ عدد)، می‌توان با رادیوسرجری (تابش بسیار دقیق و متمرکز به خود ضایعه‌ها، مانند گامانایف) آن‌ها را درمان کرد. این مطالعه نشان داد اضافه کردن پرتودرمانی کل مغز به رادیوسرجری، اگرچه احتمال ظهور ضایعه‌های جدید در مغز را کم می‌کند، عمر را طولانی‌تر نمی‌کند و به‌طور واضح باعث افت بیشتر حافظه و تفکر و کاهش کیفیت زندگی می‌شود. به همین دلیل امروزه برای این بیماران معمولاً رادیوسرجری تنها همراه با تصویربرداری MRI منظم توصیه می‌شود.

نتایج کلیدی

۶۳٫۵٪ در برابر ۹۱٫۷٪

افت شناختی در ۳ ماه

SRS تنها (۴۰ از ۶۳) در برابر SRS + WBRT (۴۴ از ۴۸)؛ تفاوت ۲۸٫۲-٪ (فاصله اطمینان ۹۰٪: ۴۱٫۹-٪ تا ۱۴٫۴-٪)؛ P<0.001

۱۰٫۴ در برابر ۷٫۴ ماه

میانه بقای کلی

HR ۱٫۰۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۵ تا ۱٫۳۸)؛ P=0.92 (بدون تفاوت معنادار)

HR ۳٫۶ به زیان SRS تنها

زمان تا شکست درون‌جمجمه‌ای

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲٫۲ تا ۵٫۹؛ P<0.001. کنترل درون‌جمجمه‌ای ۳ ماهه: ۹۳٫۷٪ با WBRT در برابر ۷۵٫۳٪ با SRS تنها (متن کامل)

۰٫۱- در برابر ۱۲٫۰- امتیاز

تغییر کیفیت زندگی کلی در ۳ ماه

تفاوت میانگین ۱۱٫۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴٫۸ تا ۱۹٫۰)؛ P=0.001

کارت دوز و برنامه درمان

رادیوسرجری استریوتاکتیک (N0574 و JLGK0901)

۱ تا ۳ متاستاز کوچک‌تر از ۳ سانتی‌متر (N0574)؛ در مطالعه JLGK0901 تا ۱۰ متاستاز با بزرگ‌ترین ضایعه کمتر از ۱۰ میلی‌لیتر و حجم کل حداکثر ۱۵ میلی‌لیتر، KPS ۷۰ یا بالاتردر صفحه «تومورهای مغزی» · متاستاز مغزی: درمان موضعی

۱ تا ۳ متاستاز کوچک‌تر از ۳ سانتی‌متر (N0574)؛ در مطالعه JLGK0901 تا ۱۰ متاستاز با بزرگ‌ترین ضایعه کمتر از ۱۰ میلی‌لیتر و حجم کل حداکثر ۱۵ میلی‌لیتر، KPS ۷۰ یا بالاتر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
SRS تنها (N0574)
رادیوسرجری تک‌جلسه‌ای	۲۴ گری برای ضایعه کوچک‌تر از ۲ سانتی‌متر؛ ۲۰ گری برای ۲ تا ۲٫۹ سانتی‌متر	رادیوسرجری	یک جلسه
JLGK0901 (گامانایف)
رادیوسرجری تک‌جلسه‌ای	۲۲ گری در حاشیه ضایعه کوچک‌تر از ۴ میلی‌لیتر؛ ۲۰ گری برای ۴ تا ۱۰ میلی‌لیتر	رادیوسرجری	یک جلسه
در صورت افزودن WBRT (N0574)
رادیوسرجری + پرتودرمانی کل مغز	SRS ۲۲ یا ۱۸ گری (بر حسب اندازه) + WBRT ۳۰ گری در ۱۲ جلسه	پرتودرمانی	WBRT ظرف ۱۴ روز پس از SRS، ۵ روز در هفته

مدت درمان: یک جلسه SRS (WBRT حدود ۲٫۵ هفته)

عوارض درجه ۳ تا ۴ رادیوسرجری در JLGK0901 ۲ تا ۳٪ بود. اگر پرتودرمانی کل مغز لازم شود، ممانتین و محافظت از هیپوکامپ توصیه می‌شود (رژیم بعدی).

در صفحه «تومورهای مغزی» · متاستاز مغزی: درمان موضعی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رادیوسرجری استریوتاکتیک (SRS) تنها

SRS تک‌جلسه‌ای: ۲۴ گری برای ضایعات کوچک‌تر از ۲ سانتی‌متر و ۲۰ گری برای ضایعات ۲ تا ۲٫۹ سانتی‌متر (تجویز روی بالاترین خط ایزودوز دربرگیرنده هدف، ۵۰ تا ۸۰٪ دوز حداکثر).

۲SRS + رادیوتراپی کل مغز (WBRT)

SRS تک‌جلسه‌ای: ۲۲ گری برای ضایعات کوچک‌تر از ۲ سانتی‌متر و ۱۸ گری برای ضایعات ۲ تا ۲٫۹ سانتی‌متر؛ همراه با WBRT ۳۰ گری در ۱۲ جلسه ۲٫۵ گری، ۵ روز در هفته، که ظرف ۱۴ روز پس از SRS آغاز شد.

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوزهای SRS (۲۰ تا ۲۴ گری در گروه SRS تنها؛ ۱۸ تا ۲۲ گری با WBRT) و WBRT (۳۰ گری در ۱۲ جلسه) در چکیده منتشرشده مقاله JAMA 2016 ذکر شده است؛ دوز بر اساس اندازه ضایعه، زمان شروع WBRT و معیارهای ورود از بخش‌های «Study Treatment» و روش‌های متن کامل (نسخه نویسنده، PMC5313044).

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال و بالاتر) با ۱ تا ۳ متاستاز مغزی، همه کوچک‌تر از ۳ سانتی‌متر، با تأیید پاتولوژیک تومور اولیه خارج مغزی (مانند ریه، سینه، پروستات) و ECOG صفر تا ۲؛ بدون برداشتن جراحی قبلی متاستاز مغزی. میانگین سن ۶۰٫۶ سال؛ ۴۸٪ زن.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: افت شناختی در ۳ ماه (کاهش بیش از ۱ انحراف معیار نسبت به پایه در دست‌کم یکی از آزمون‌های شناختی).

پیامدهای ثانویه: زمان تا شکست درون‌جمجمه‌ای، کیفیت زندگی، استقلال عملکردی، وضعیت شناختی بلندمدت و بقای کلی.

ایمنی و عوارض

طبق متن کامل، نسبت بیماران با عارضه درجه ۳ یا بالاتر بین دو گروه تفاوت معناداری نداشت. پیامد اصلی ایمنی در این مطالعه افت شناختی بود که با افزودن WBRT به‌طور چشمگیری بیشتر بود (۹۱٫۷٪ در برابر ۶۳٫۵٪)؛ در بیماران با بقای طولانی نیز افت شناختی در ۱۲ ماه با WBRT بیشتر بود (۹۴٫۴٪ در برابر ۶۰٪).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی SRS تنها همراه با پایش منظم MRI را به راهبرد ارجح برای بیماران با ۱ تا ۳ (و در راهنماها ۱ تا ۴) متاستاز مغزی تبدیل کرد. راهنمای EANO-ESMO ۲۰۲۱ رادیوسرجری را برای ۱ تا ۴ متاستاز مغزی توصیه می‌کند [EANO: I, A؛ ESMO: I, A] و WBRT پس از SRS یا جراحی را «توصیه‌نشده» می‌داند [EANO: I, A؛ ESMO: I, E].

ترجمه فارسی چکیده مقاله

اهمیت

رادیوتراپی کل مغز (WBRT) کنترل تومور در مغز را پس از رادیوسرجری استریوتاکتیک (SRS) به‌طور معناداری بهبود می‌بخشد، اما به دلیل ارتباط آن با افت شناختی، نقش آن در درمان بیماران مبتلا به متاستاز مغزی همچنان بحث‌برانگیز است.

هدف

تعیین اینکه آیا افت شناختی در ۳ ماه پس از SRS تنها، در مقایسه با SRS همراه با WBRT، کمتر است.

طراحی، محیط و شرکت‌کنندگان

در ۳۴ مؤسسه در آمریکای شمالی، بیماران دارای ۱ تا ۳ متاستاز مغزی بین فوریه ۲۰۰۲ و دسامبر ۲۰۱۳ به‌طور تصادفی به دریافت SRS یا SRS همراه با WBRT اختصاص یافتند.

مداخلات

برنامه دوز WBRT، ۳۰ گری در ۱۲ جلسه بود؛ دوز SRS در گروه SRS همراه با WBRT، ۱۸ تا ۲۲ گری و در گروه SRS تنها، ۲۰ تا ۲۴ گری بود.

پیامدها و معیارهای اصلی

پیامد اصلی، افت شناختی (کاهش بیش از ۱ انحراف معیار نسبت به پایه در دست‌کم ۱ آزمون شناختی در ۳ ماه) در شرکت‌کنندگانی بود که ارزیابی‌های پایه و ۳ ماهه را کامل کردند. پیامدهای ثانویه شامل زمان تا شکست درون‌جمجمه‌ای، کیفیت زندگی، استقلال عملکردی، وضعیت شناختی بلندمدت و بقای کلی بود.

نتایج

۲۱۳ شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند (SRS تنها، ۱۱۱ نفر؛ SRS همراه با WBRT، ۱۰۲ نفر) با میانگین سنی ۶۰٫۶ سال (انحراف معیار ۱۰٫۵ سال)؛ ۱۰۳ نفر (۴۸٪) زن بودند. افت شناختی در ۳ ماه پس از SRS تنها (۴۰ از ۶۳ بیمار [۶۳٫۵٪]) کمتر از زمانی بود که با WBRT ترکیب شد (۴۴ از ۴۸ بیمار [۹۱٫۷٪]؛ تفاوت، ۲۸٫۲-٪؛ فاصله اطمینان ۹۰٪، ۴۱٫۹-٪ تا ۱۴٫۴-٪؛ P < .001). کیفیت زندگی در ۳ ماه با SRS تنها بالاتر بود، از جمله کیفیت زندگی کلی (میانگین تغییر نسبت به پایه، ۰٫۱- در برابر ۱۲٫۰- امتیاز؛ تفاوت میانگین، ۱۱٫۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴٫۸ تا ۱۹٫۰ امتیاز؛ P = .001). زمان تا شکست درون‌جمجمه‌ای برای SRS تنها در مقایسه با SRS همراه با WBRT به‌طور معناداری کوتاه‌تر بود (نسبت خطر، ۳٫۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۲٫۲ تا ۵٫۹؛ P < .001). تفاوت معناداری در استقلال عملکردی در ۳ ماه بین گروه‌های درمانی وجود نداشت (میانگین تغییر نسبت به پایه، ۱٫۵- امتیاز برای SRS تنها در برابر ۴٫۲- امتیاز برای SRS همراه با WBRT؛ تفاوت میانگین، ۲٫۷ امتیاز؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۲٫۰- تا ۷٫۴ امتیاز؛ P = .26). میانه بقای کلی برای SRS تنها ۱۰٫۴ ماه و برای SRS همراه با WBRT ۷٫۴ ماه بود (نسبت خطر، ۱٫۰۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۷۵ تا ۱٫۳۸؛ P = .92). در بازماندگان طولانی‌مدت، بروز افت شناختی پس از SRS تنها در ۳ ماه (۵ از ۱۱ [۴۵٫۵٪] در برابر ۱۶ از ۱۷ [۹۴٫۱٪]؛ تفاوت، ۴۸٫۷-٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۸۷٫۶-٪ تا ۹٫۷-٪؛ P = .007) و در ۱۲ ماه (۶ از ۱۰ [۶۰٪] در برابر ۱۷ از ۱۸ [۹۴٫۴٪]؛ تفاوت، ۳۴٫۴-٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۷۴٫۴-٪ تا ۵٫۵٪؛ P = .04) کمتر بود.

نتیجه‌گیری و اهمیت

در بیماران دارای ۱ تا ۳ متاستاز مغزی، استفاده از SRS تنها، در مقایسه با SRS همراه با WBRT، به افت شناختی کمتری در ۳ ماه منجر شد. در غیاب تفاوت در بقای کلی، این یافته‌ها نشان می‌دهد که برای بیماران دارای ۱ تا ۳ متاستاز مغزی قابل درمان با رادیوسرجری، SRS تنها ممکن است راهبرد ارجح باشد.

ثبت کارآزمایی

clinicaltrials.gov شناسه: NCT00377156.

محدودیت‌ها

تعداد قابل‌توجهی از بیماران ارزیابی شناختی ۳ ماهه را کامل نکردند (تحلیل پیامد اصلی روی ۱۱۱ بیمار)، که می‌تواند سوگیری ایجاد کند. طراحی باز. ورود بیماران طولانی (۲۰۰۲ تا ۲۰۱۳) بود و درمان‌های سیستمیک نفوذکننده به مغز امروزی (مهارکننده‌های تیروزین کیناز، ایمنی‌درمانی) در آن زمان رایج نبودند. از تکنیک WBRT با حفاظت هیپوکامپ یا ممانتین استفاده نشد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.