کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان تیروئید

وندتانیب در بیماران مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید موضعی پیشرفته یا متاستاتیک: یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور فاز ۳

J Clin Oncol · ۲۰۱۲۳۳۱ بیمار (۲۳۱ وندتانیب، ۱۰۰ دارونما)

Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trialWells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, et al. J Clin Oncol. 2012. 30:134-141

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ZETA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (تصادفی‌سازی ۲:۱)؛ امکان دریافت وندتانیب باز پس از پیشرفت بیماری
حجم نمونه: ۳۳۱ بیمار (۲۳۱ وندتانیب، ۱۰۰ دارونما)
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۱۲
شناسه کارآزمایی: NCT00410761

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید پیشرفته یا قرص وندتانیب گرفتند یا دارونما. وندتانیب خطر پیشرفت بیماری را حدود نصف کرد و بیشتر بیماران پاسخ تومور یا کاهش نشانگرهای خونی داشتند. عوارض شایع آن اسهال، بثورات پوستی، تهوع و فشار خون بالا بود.

نتایج کلیدی

به دست نیامد (پیش‌بینی مدل Weibull: ۳۰٫۵ ماه) در برابر ۱۹٫۳ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR 0.46; 95% CI 0.31-0.69; P<0.001؛ بقای بدون پیشرفت ۶ ماهه ۸۳٪ در برابر ۶۳٪

۴۵٪ در برابر ۱۳٪

میزان پاسخ عینی

OR 5.48; 95% CI 2.99-10.79; P<0.001؛ ۱۲ مورد از ۱۳ پاسخ گروه دارونما در مرحله باز و حین دریافت وندتانیب رخ داد

۸۷٪ در برابر ۷۱٪

میزان کنترل بیماری در ۲۴ هفته

OR 2.64; 95% CI 1.48-4.69; P=0.001

کلسی‌تونین ۶۹٪ در برابر ۳٪؛ CEA ۵۲٪ در برابر ۲٪

پاسخ بیوشیمیایی

هر دو P<0.001

نابالغ در زمان قطع داده‌ها

بقای کلی

HR 0.89; 95% CI 0.48-1.65؛ ۴۸ مرگ (۱۵٪) با میانه پیگیری ۲۴ ماه

کارت دوز و برنامه درمان

وندتانیب (ZETA)

سرطان مدولاری موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی یا متاستاتیک، علامت‌دار یا پیشروندهطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان تیروئید» · سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک

سرطان مدولاری موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی یا متاستاتیک، علامت‌دار یا پیشرونده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
وندتانیب	۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب FDA؛ ZETA. هشدار جعبه‌ای: طولانی شدن QT، تورساد دو پوینت و مرگ ناگهانی؛ در هیپوکلسمی، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی یا سندرم QT طولانی تجویز نشود و این اختلالات پیش از شروع اصلاح شوند. ECG و پتاسیم، کلسیم، منیزیم و TSH در شروع، هفته ۲ تا ۴، هفته ۸ تا ۱۲ و سپس هر ۳ ماه؛ پتاسیم ≥۴ میلی‌اکی‌والان/لیتر حفظ شود. QTcF بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه ← قطع موقت و ادامه با دوز کمتر پس از کاهش به زیر ۴۵۰. مراحل کاهش دوز: ۲۰۰ سپس ۱۰۰ میلی‌گرم. CrCl ۳۰ تا کمتر از ۵۰: دوز شروع ۲۰۰ میلی‌گرم. از داروهای طولانی‌کننده QT پرهیز شود.

در صفحه «سرطان تیروئید» · سرطان مدولاری پیشرفته یا متاستاتیک

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱وندتانیب (Vandetanib)

وندتانیب خوراکی با دوز شروع ۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز، به‌طور پیوسته تا پیشرفت بیماری. کاهش دوز عمومی برای هر عارضه درجه ۳ یا ۴ (CTCAE): به ۲۰۰ میلی‌گرم در روز، و در صورت تکرار سمیت درجه ۳ یا ۴ به ۱۰۰ میلی‌گرم در روز؛ برنامه‌های اختصاصی کاهش دوز برای سمیت پوستی، گوارشی و طولانی شدن QTc وجود داشت. ECG دوازده‌لیدی در غربالگری، هفته‌های ۱، ۲، ۴، ۸ و ۱۲ و سپس هر ۳ ماه (QTc با ارزیابی مرکزی). طولانی شدن QTc در پروتکل: یک اندازه‌گیری ۵۵۰ میلی‌ثانیه یا بیشتر یا افزایش ۱۰۰ میلی‌ثانیه یا بیشتر از پایه؛ دو اندازه‌گیری متوالی (طی ۴۸ ساعت) بین ۵۰۰ و کمتر از ۵۵۰ میلی‌ثانیه؛ یا افزایش ۶۰ تا کمتر از ۱۰۰ میلی‌ثانیه تا مقدار ۴۸۰ میلی‌ثانیه یا بیشتر.

نکات برچسب FDA (CAPRELSA): در سندرم QT طولانی مادرزادی منع مصرف دارد؛ در نارسایی متوسط کلیه (CrCl ۳۰ تا کمتر از ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه) دوز شروع ۲۰۰ میلی‌گرم؛ در نارسایی متوسط و شدید کبد توصیه نمی‌شود. ECG و پتاسیم، کلسیم، منیزیم و TSH در شروع، ۲ تا ۴ هفته و ۸ تا ۱۲ هفته پس از شروع و سپس هر ۳ ماه؛ پتاسیم ۴ میلی‌اکی‌والان در لیتر یا بیشتر و منیزیم و کلسیم در محدوده طبیعی نگه داشته شود؛ از داروهای طولانی‌کننده QT پرهیز شود. در QTcF بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه دارو قطع و پس از کاهش به کمتر از ۴۵۰ میلی‌ثانیه با دوز کمتر از سر گرفته شود.

۲دارونما

دارونمای خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری. با پیشرفت عینی (ارزیابی پژوهشگر)، درمان مطالعه قطع و کورسازی برداشته می‌شد و بیمار می‌توانست وندتانیب باز دریافت کند؛ ۵۲ نفر از ۵۶ بیمار واجد شرایط گروه دارونما (۹۳٪) این کار را کردند.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله J Clin Oncol 2012 در PMC (PMC3675689): دوز شروع، طرح کاهش دوز و برنامه پایش ECG؛ برچسب FDA وندتانیب (CAPRELSA، DailyMed) برای تعدیل دوز در نارسایی کلیه و کبد و پایش QT و الکترولیت‌ها.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید (MTC) ارثی یا تک‌گیر، غیرقابل جراحی، پیشرفته موضعی یا متاستاتیک و قابل اندازه‌گیری، با وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۲ و کلسی‌تونین سرم ۵۰۰ پیکوگرم در میلی‌لیتر یا بیشتر. ارسال نمونه تومور الزامی بود، به‌جز در MTC ارثی با جهش ژرم‌لاین مستند RET. معیارهای خروج: اختلال قابل توجه قلبی، خونی، کبدی یا کلیوی و شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی طی ۴ هفته پیش از تصادفی‌سازی. ویژگی‌ها: میانگین سن ۵۲ سال؛ ۹۰٪ تک‌گیر؛ ۹۵٪ متاستاتیک؛ حدود ۴۰٪ درمان سیستمیک قبلی داشتند؛ جهش RET در ۵۹٪ گروه وندتانیب مثبت و در ۴۰٪ نامعلوم بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت بر اساس ارزیابی مستقل مرکزی RECIST. پیامدهای دیگر: میزان پاسخ عینی، میزان کنترل بیماری، پاسخ بیوشیمیایی و بقای کلی.

ایمنی و عوارض

عوارض شایع (هر درجه) با وندتانیب بیشتر از دارونما بود: اسهال (۵۶٪ در برابر ۲۶٪)، بثورات پوستی (۴۵٪ در برابر ۱۱٪)، تهوع (۳۳٪ در برابر ۱۶٪)، فشار خون بالا (۳۲٪ در برابر ۵٪) و سردرد (۲۶٪ در برابر ۹٪).

عوارض درجه ۳ و بالاتر (وندتانیب در برابر دارونما): اسهال ۱۱٪ در برابر ۲٪، فشار خون بالا ۹٪ در برابر ۰٪، طولانی شدن QT در ECG ۸٪ در برابر ۱٪، خستگی ۶٪ در برابر ۱٪، کاهش اشتها ۴٪ در برابر ۰٪ و بثورات ۴٪ در برابر ۱٪. طولانی شدن QTc طبق تعریف پروتکل در ۱۹ بیمار (۸٪) رخ داد، بدون گزارش تورساد دو پوینت. کاهش دوز به علت عوارض یا طولانی شدن QTc: ۳۵٪ در برابر ۳٪؛ قطع درمان به علت عوارض: ۱۲٪ (۲۸ نفر) در برابر ۳٪. افزایش TSH و نیاز به افزایش دوز هورمون تیروئید: ۴۹٫۳٪ در برابر ۱۷٫۲٪. پنج مرگ ناشی از عارضه در گروه وندتانیب (پنومونی آسپیراسیون، ایست تنفسی، نارسایی تنفسی، سپسیس استافیلوکوکی، و آریتمی همراه با نارسایی حاد قلب) و دو مورد در گروه دارونما رخ داد. میانه مدت درمان در مرحله تصادفی ۹۰٫۱ هفته در برابر ۳۹٫۹ هفته بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ZETA نخستین کارآزمایی فاز ۳ مثبت در سرطان مدولاری تیروئید پیشرفته بود. وندتانیب، همراه با کابوزانتینیب، در رهنمودهای انجمن تیروئید آمریکا و NCCN برای سرطان مدولاری متاستاتیک پیشرونده یا علامت‌دار توصیه می‌شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

هدف

برای بیماران مبتلا به کارسینوم مدولاری تیروئید (MTC) پیشرفته درمان مؤثری وجود ندارد. وندتانیب (Vandetanib)، یک مهارکننده خوراکی یک‌بار در روز پیام‌رسانی کیناز RET، گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، پیش‌تر در یک مطالعه فاز ۲ روی بیماران مبتلا به MTC ارثی پیشرفته فعالیت ضدتوموری نشان داده بود.

بیماران و روش‌ها

بیماران مبتلا به MTC پیشرفته به نسبت ۲:۱ به‌طور تصادفی برای دریافت وندتانیب ۳۰۰ میلی‌گرم در روز یا دارونما تعیین شدند. در صورت پیشرفت عینی بیماری، بیماران می‌توانستند دریافت وندتانیب باز را انتخاب کنند. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت (PFS) بود که با ارزیابی مستقل مرکزی بر اساس معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (RECIST) تعیین شد.

نتایج

بین دسامبر ۲۰۰۶ و نوامبر ۲۰۰۷، ۳۳۱ بیمار (میانگین سن ۵۲ سال؛ ۹۰٪ تک‌گیر؛ ۹۵٪ متاستاتیک) به‌طور تصادفی برای دریافت وندتانیب (۲۳۱ نفر) یا دارونما (۱۰۰ نفر) تعیین شدند. در زمان قطع داده‌ها (ژوئیه ۲۰۰۹؛ میانه پیگیری ۲۴ ماه)، بیماری ۳۷٪ بیماران پیشرفت کرده بود و ۱۵٪ فوت کرده بودند. مطالعه به هدف اصلی خود، یعنی طولانی‌تر شدن PFS با وندتانیب در مقایسه با دارونما، دست یافت (نسبت خطر ۰٫۴۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۱ تا ۰٫۶۹؛ P < .001). برتری‌های معنی‌دار آماری برای وندتانیب در میزان پاسخ عینی (P < .001)، میزان کنترل بیماری (P = .001) و پاسخ بیوشیمیایی (P < .001) نیز مشاهده شد. داده‌های بقای کلی در زمان قطع داده‌ها نابالغ بود (نسبت خطر ۰٫۸۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۸ تا ۱٫۶۵). تحلیل نهایی بقا زمانی انجام خواهد شد که ۵۰٪ بیماران فوت کرده باشند. عوارض شایع (هر درجه) با وندتانیب بیشتر از دارونما رخ داد، از جمله اسهال (۵۶٪ در برابر ۲۶٪)، بثورات پوستی (۴۵٪ در برابر ۱۱٪)، تهوع (۳۳٪ در برابر ۱۶٪)، فشار خون بالا (۳۲٪ در برابر ۵٪) و سردرد (۲۶٪ در برابر ۹٪).

نتیجه‌گیری

وندتانیب در یک کارآزمایی فاز ۳ روی بیماران مبتلا به MTC پیشرفته، اثربخشی درمانی نشان داد (ClinicalTrials.gov، NCT00410761).

محدودیت‌ها

در زمان این تحلیل، داده‌های بقای کلی نابالغ بود و بیماران گروه دارونما پس از پیشرفت می‌توانستند وندتانیب باز دریافت کنند؛ سود وندتانیب در بیماری بدون علامت یا با پیشرفت کند باید در برابر عوارض آن سنجیده شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.