کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

بقای کلی با اوسیمرتینیب در سرطان ریه غیرسلول‌کوچک رزکت‌شده دارای جهش EGFR

N Engl J Med · ۲۰۲۳۶۸۲ بیمار

Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLCTsuboi M, Herbst RS, John T, Kato T, Majem M, Grohé C, et al. N Engl J Med. 2023. 389:137-147

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ADAURA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (۱:۱)
حجم نمونه: ۶۸۲ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT02511106

به زبان ساده

اگر سرطان ریه شما با جراحی کامل برداشته شده و تومور جهش EGFR دارد، مصرف روزانه قرص اوسیمرتینیب به مدت تا ۳ سال پس از جراحی (و در صورت نیاز پس از شیمی‌درمانی) احتمال زنده ماندن را به‌طور واضح افزایش می‌دهد: در این مطالعه، پس از ۵ سال ۸۸٪ بیماران گروه اوسیمرتینیب در برابر ۷۸٪ گروه دارونما زنده بودند. به همین دلیل آزمایش EGFR روی نمونه جراحی بسیار مهم است.

نتایج کلیدی

۸۵٪ در برابر ۷۳٪

بقای کلی ۵ ساله (مرحله II–IIIA)

HR مرگ ۰٫۴۹؛ ۹۵٫۰۳% CI: ۰٫۳۳ تا ۰٫۷۳؛ P<۰٫۰۰۱

۸۸٪ در برابر ۷۸٪

بقای کلی ۵ ساله (کل جمعیت IB–IIIA)

HR ۰٫۴۹؛ ۹۵٫۰۳% CI: ۰٫۳۴ تا ۰٫۷۰؛ P<۰٫۰۰۱

میانه به دست نیامده در برابر ۱۹٫۶ ماه

بقای بدون بیماری (مرحله II–IIIA، تحلیل اولیه)

HR ۰٫۱۷؛ ۹۵% CI: ۰٫۱۲ تا ۰٫۲۳؛ P<۰٫۰۰۰۱ (برچسب FDA)

میانه به دست نیامده در برابر ۲۷٫۵ ماه

بقای بدون بیماری (کل جمعیت IB–IIIA)

HR ۰٫۲۰؛ ۹۵% CI: ۰٫۱۵ تا ۰٫۲۷؛ P<۰٫۰۰۰۱ (برچسب FDA)

داروهای این مطالعه:اوسیمرتینیب (تاگریسو)

کارت دوز و برنامه درمان

اوسیمرتینیب ادجوانت (ADAURA)

NSCLC رزکت‌شده مرحله IB–IIIA با حذف اگزون ۱۹ یا جهش L858R در EGFRطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان ریه» · NSCLC قابل جراحی: درمان پیش یا پس از جراحی

NSCLC رزکت‌شده مرحله IB–IIIA با حذف اگزون ۱۹ یا جهش L858R در EGFR

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اوسیمرتینیب	۸۰ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز، پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: در مجموع ۳ سال، یا تا عود یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منبع: برچسب FDA اوسیمرتینیب؛ کارآزمایی. پیش از شروع: CBC و در بیماران دارای عوامل خطر قلبی، LVEF. QTc بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه در دو ECG: قطع موقت تا کمتر از ۴۸۱، سپس ادامه با ۴۰ میلی‌گرم. بیماری بینابینی ریه با هر درجه (بدون شیمی‌پرتودرمانی اخیر): قطع دائم. در مصرف ناگزیر القاکننده قوی CYP3A4، دوز به ۱۶۰ میلی‌گرم روزانه افزایش یابد.

در صفحه «سرطان ریه» · NSCLC قابل جراحی: درمان پیش یا پس از جراحی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱اوسیمرتینیب (Osimertinib)

اوسیمرتینیب ۸۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز (با یا بدون غذا)؛ کاهش دوز به ۴۰ میلی‌گرم یک بار در روز مجاز بود. مدت درمان: ۳ سال یا تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. شروع پس از بهبود از جراحی و شیمی‌درمانی ادجوانت استاندارد (در صورت تجویز): تصادفی‌سازی تا ۱۰ هفته پس از جراحی در بیماران بدون شیمی‌درمانی ادجوانت و تا ۲۶ هفته در بیمارانی که شیمی‌درمانی ادجوانت گرفته بودند.

۲دارونما

دارونمای مشابه خوراکی یک بار در روز با همان قواعد (حداکثر ۳ سال). پس از عود، اوسیمرتینیب باز (open-label) به بیماران واجد شرایط پیشنهاد می‌شد.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA تاگریسو (DailyMed، بخش ۱۴٫۱ و ۲٫۳، نسخه سپتامبر ۲۰۲۶)، ClinicalTrials.gov NCT02511106 (کاهش دوز به ۴۰ میلی‌گرم) و چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به NSCLC با بافت‌شناسی عمدتاً غیراسکواموس، رزکت‌شده کامل، مرحله IB تا IIIA (ویرایش هفتم AJCC)، دارای جهش EGFR حذف اگزون ۱۹ یا L858R اگزون ۲۱ که به‌صورت آینده‌نگر در آزمایشگاه مرکزی (آزمون cobas) روی بافت تومور تأیید شده بود؛ با یا بدون شیمی‌درمانی ادجوانت قبلی. معیارهای خروج: بیماری قلبی بالینی مهم کنترل‌نشده، سابقه ILD/پنومونیت و درمان قبلی با هر مهارکننده EGFR. تصادفی‌سازی بر اساس نوع جهش، نژاد (آسیایی یا غیرآسیایی) و مرحله طبقه‌بندی شد.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون بیماری (DFS) به ارزیابی پژوهشگر در مرحله II تا IIIA. ثانویه: DFS در کل جمعیت (IB تا IIIA)، بقای کلی و ایمنی. این مقاله تحلیل نهایی برنامه‌ریزی‌شده بقای کلی است.

ایمنی و عوارض

طبق برچسب FDA (تحلیل DFS؛ میانه مواجهه ۲۲٫۵ ماه، ۳۳۷ بیمار): عوارض جدی در ۱۶٪ (شایع‌ترین ذات‌الریه ۱٫۵٪)؛ کاهش دوز به علت عارضه ۹٪ و قطع دائمی درمان ۱۱٪ (عمدتاً بیماری بینابینی ریه ۲٫۷٪ و بثورات ۱٫۲٪). شایع‌ترین عوارض (همه درجات در برابر دارونما): اسهال ۴۷٪ (درجه ۳: ۲٫۴٪)، بثورات ۴۰٪، سمیت ناخن ۳۷٪، استوماتیت ۳۲٪ (درجه ۳: ۱٫۸٪)، خشکی پوست ۲۹٪. بیماری بینابینی ریه (ILD) ۳٪؛ کاهش LVEF ≥۱۰ واحد درصد به زیر ۵۰٪ در ۱٫۵٪. در تحلیل نهایی بقای کلی، نمایه ایمنی با تحلیل اولیه هم‌خوان بود و تنها یک عارضه جدی جدید (ذات‌الریه ناشی از کووید-۱۹، غیرمرتبط با دارو) گزارش شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ADAURA اوسیمرتینیب ادجوانت را به استاندارد درمان NSCLC رزکت‌شده مرحله IB تا IIIA دارای جهش EGFR تبدیل کرد (تأیید FDA در سال ۲۰۲۰ بر اساس DFS). نشان دادن سود بقای کلی، انتقادات درباره صرفاً «به تأخیر انداختن عود» را پاسخ داد. رهنمودهای ESMO و NCCN آزمایش EGFR را در بیماران رزکت‌شده و اوسیمرتینیب ادجوانت را در این بیماران توصیه می‌کنند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) رزکت‌شده مرحله IB تا IIIA دارای جهش گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR)، درمان ادجوانت با اوسیمرتینیب، با یا بدون شیمی‌درمانی ادجوانت قبلی، در کارآزمایی ADAURA به بقای بدون بیماری به‌طور معنی‌دار طولانی‌تری نسبت به دارونما انجامید. ما نتایج تحلیل نهایی برنامه‌ریزی‌شده بقای کلی را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ دوسوکور، بیماران واجد شرایط را به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت اوسیمرتینیب (۸۰ میلی‌گرم یک بار در روز) یا دارونما تخصیص دادیم تا زمانی که عود بیماری مشاهده شود، دوره درمان (۳ سال) تکمیل شود یا یکی از معیارهای قطع درمان رخ دهد. پیامد اولیه، بقای بدون بیماری به ارزیابی پژوهشگر در بیماران مرحله II تا IIIA بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون بیماری در بیماران مرحله IB تا IIIA، بقای کلی و ایمنی بود.

نتایج

از ۶۸۲ بیمار تصادفی‌سازی‌شده، ۳۳۹ نفر اوسیمرتینیب و ۳۴۳ نفر دارونما دریافت کردند. در بیماران مرحله II تا IIIA، بقای کلی ۵ ساله در گروه اوسیمرتینیب ۸۵٪ و در گروه دارونما ۷۳٪ بود (نسبت خطر کلی مرگ ۰٫۴۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٫۰۳٪: ۰٫۳۳ تا ۰٫۷۳؛ P<0.001). در کل جمعیت (بیماران مرحله IB تا IIIA)، بقای کلی ۵ ساله در گروه اوسیمرتینیب ۸۸٪ و در گروه دارونما ۷۸٪ بود (نسبت خطر کلی مرگ ۰٫۴۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٫۰۳٪: ۰٫۳۴ تا ۰٫۷۰؛ P<0.001). یک عارضه جدی جدید، یعنی ذات‌الریه مرتبط با بیماری کروناویروس ۲۰۱۹، پس از تاریخ قطع داده‌های منتشرشده قبلی گزارش شد (پژوهشگر این رویداد را مرتبط با رژیم درمانی کارآزمایی ندانست و بیمار به‌طور کامل بهبود یافت). اوسیمرتینیب ادجوانت نمایه ایمنی هم‌خوان با تحلیل اولیه داشت.

نتیجه‌گیری

اوسیمرتینیب ادجوانت در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله IB تا IIIA رزکت‌شده کامل دارای جهش EGFR، سود معنی‌داری در بقای کلی ایجاد کرد. (با حمایت مالی AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی ADAURA: NCT02511106.)

محدودیت‌ها

گروه کنترل دارونما بود و بیماران گروه کنترل در زمان عود همیشه به اوسیمرتینیب دسترسی نداشتند؛ مرحله‌بندی بر اساس ویرایش هفتم AJCC و بدون الزام به PET یا MRI مغز در همه بیماران بود؛ مدت بهینه درمان (۳ سال در برابر طولانی‌تر) هنوز مشخص نیست.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.