آلکتینیب در سرطان ریه non-small-cell مثبت‌ازنظر ALK و مقاوم به کریزوتینیب: کارآزمایی فاز ۲ تک‌گروهی و چندمرکزی
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- فاز
- فاز ۲
- طراحی
- کارآزمایی تک‌گروهی (بدون گروه کنترل) و چندمرکزی در ۲۷ مرکز در ایالات متحده و کانادا
- حجم نمونه
- ۸۷ بیمار (جمعیت قصد درمان)؛ ۶۹ بیمار دارای بیماری قابل‌اندازه‌گیری در ابتدای مطالعه
- منبع
- The Lancet Oncology · ۲۰۱۶
- شناسه کارآزمایی
- NCT01871805
به زبان ساده
این مطالعه روی بیماران مبتلا به نوعی سرطان ریه (non-small-cell) با تغییر ژنی ALK انجام شد که داروی کریزوتینیب دیگر برایشان مؤثر نبود و بیماری پیشرفت کرده بود. این بیماران قرص آلکتینیب مصرف کردند و در حدود نیمی از آن‌ها (۴۸٪) تومور کوچک شد. عوارض جانبی بیشتر خفیف تا متوسط بودند، مانند یبوست، خستگی، درد عضلانی و تورم پاها، و دارو به‌طور کلی خوب تحمل شد. تصمیم درباره مصرف این دارو باید حتماً با پزشک معالج گرفته شود.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
آلکتینیب ۶۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز در دوره‌های ۲۱ روزه، تا پیشرفت بیماری، خروج از مطالعه یا مرگ؛ ادامه پس از پیشرفت فقط در صورت شواهد سود بالینی به نظر پژوهشگر. کاهش دوز حداکثر تا دو سطح مجاز بود و اگر کاهش بیشتری لازم می‌شد، خروج از مطالعه بررسی می‌شد. آزمایش‌های خون، بیوشیمی، انعقاد، ادرار و نوار قلب در روز ۱ هر دوره؛ تصویربرداری (از جمله MRI مغز) هر ۶ هفته تا دوره ۶ و سپس هر ۹ هفته.
نکات برچسب FDA (آلسنسا): ۶۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز همراه غذا؛ کپسول کامل بلعیده شود. دوز فراموش‌شده یا استفراغ پس از مصرف: دوز بعدی در زمان معمول. کاهش دوز: ۴۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز، سپس ۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ در صورت عدم تحمل ۳۰۰ میلی‌گرم، قطع دارو. نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C): ۴۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز. پایش: آزمایش‌های کبدی (ALT، AST، بیلی‌روبین تام) هر ۲ هفته در ۳ ماه اول و سپس ماهانه؛ CPK هر ۲ هفته در ماه اول و در صورت درد عضلانی؛ ضربان قلب و فشار خون به‌طور منظم (برادی‌کاردی علامت‌دار: قطع موقت تا ضربان ۶۰ یا بیشتر و بازبینی داروهای همزمان).
منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC4752892) و برچسب FDA آلسنسا (DailyMed، نسخه ۲۰۲۶) برای سطوح کاهش دوز و پایش
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران ۱۸ سال یا بالاتر در ایالات متحده و کانادا، مبتلا به NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک (مرحله IIIB-IV) با بازآرایی ALK در آزمون FISH مورد تأیید FDA، که با کریزوتینیب پیشرفت کرده بودند (حداقل ۱ هفته فاصله پاک‌سازی)؛ شیمی‌درمانی قبلی مجاز؛ ECOG ۰ تا ۲؛ بیماری قابل اندازه‌گیری (RECIST ۱٫۱)؛ AST و ALT حداکثر ۲٫۵ برابر حد بالای طبیعی (۵ برابر در متاستاز کبدی) و کلیرانس کراتینین ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه یا بیشتر. متاستاز مغزی یا لپتومننژیال درمان‌شده یا درمان‌نشده در صورت بی‌علامت بودن و پایداری عصبی مجاز بود.
معیارهای خروج: شیمی‌درمانی در ۴ هفته یا پرتودرمانی در ۲ هفته اخیر، مهارکننده ALK دیگر غیر از کریزوتینیب، و سابقه انفارکتوس قلبی، نارسایی احتقانی قلب، آنژین ناپایدار یا آریتمی قلبی.
نقاط پایانی
نقطه پایانی اصلی: نسبت بیمارانی که طبق ارزیابی کمیته بازبینی مستقل و با معیارهای RECIST نسخه ۱٫۱ به پاسخ عینی (objective response) دست یافتند. نقطه‌های پایانی پاسخ در جمعیت قابل‌ارزیابی از نظر پاسخ (بیماران دارای بیماری قابل‌اندازه‌گیری در ابتدای مطالعه که دست‌کم یک دوز دارو دریافت کردند) بررسی شد و تحلیل‌های اثربخشی و ایمنی در جمعیت قصد درمان (همه بیماران واردشده) انجام شد.
ایمنی و عوارض
عوارض جانبی عمدتاً درجه ۱ یا ۲ بودند؛ شایع‌ترین آن‌ها یبوست (۳۱ بیمار، ۳۶٪)، خستگی (۲۹ بیمار، ۳۳٪)، درد عضلانی (۲۱ بیمار، ۲۴٪) و ادم محیطی (۲۰ بیمار، ۲۳٪) بودند. شایع‌ترین عوارض درجه ۳ و ۴ تغییرات آزمایشگاهی بودند: افزایش کراتین فسفوکیناز خون (۷ بیمار، ۸٪)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (۵ بیمار، ۶٪) و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (۴ بیمار، ۵٪). دو بیمار فوت کردند: یک بیمار به‌دلیل خونریزی (همزمان با مصرف ضدانعقاد؛ مرتبط با درمان ارزیابی شد) و یک بیمار به‌دلیل پیشرفت بیماری و سابقه سکته مغزی (غیرمرتبط با درمان).
طبق متن کامل: عوارض جدی در ۱۵٪؛ وقفه دوز ۳۶٪، کاهش دوز ۱۶٪ و قطع دارو به‌علت عارضه فقط ۲٪؛ میانگین شدت دوز ۹۲٪. موردی از نارسایی کبد یا بیماری بینابینی ریه گزارش نشد.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
بر اساس این مطالعه فاز ۲ تک‌گروهی، آلکتینیب می‌تواند گزینه‌ای مناسب برای بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت باشد که با کریزوتینیب دچار پیشرفت بیماری شده‌اند. چکیده مقاله به تأییدیه‌های دارویی یا توصیه‌های رسمی راهنماهای بالینی اشاره نمی‌کند و وضعیت فعلی راهنماها و مجوزهای مصرف باید جداگانه بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
آلکتینیب، مهارکننده بسیار انتخابی ALK با اثر بر سیستم عصبی مرکزی، فعالیت بالینی امیدوارکننده‌ای را در بیماران مبتلا به سرطان ریه non-small-cell (NSCLC) دارای بازآرایی ALK (ALK مثبت) نشان داده بود، چه در بیمارانی که قبلاً کریزوتینیب دریافت نکرده بودند و چه در بیماران مقاوم به کریزوتینیب. هدف ما ارزیابی ایمنی و اثربخشی آلکتینیب در بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت بود که با کریزوتینیب قبلی دچار پیشرفت بیماری شده بودند.
روش‌ها
ما یک مطالعه فاز ۲ را در ۲۷ مرکز در ایالات متحده و کانادا انجام دادیم. بیماران ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به NSCLC ALK مثبت در مرحله IIIB-IV را که پس از کریزوتینیب پیشرفت کرده بودند وارد مطالعه کردیم. بیماران با آلکتینیب خوراکی ۶۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز تا زمان پیشرفت بیماری، مرگ یا خروج از مطالعه درمان شدند. نقطه پایانی اصلی، نسبت بیمارانی بود که طبق ارزیابی کمیته بازبینی مستقل و با استفاده از معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای solid (RECIST) نسخه ۱٫۱ به پاسخ عینی دست یافتند. نقطه‌های پایانی پاسخ در جمعیت قابل‌ارزیابی از نظر پاسخ (یعنی بیماران دارای بیماری قابل‌اندازه‌گیری در ابتدای مطالعه که دست‌کم یک دوز داروی مطالعه دریافت کردند) ارزیابی شد و تحلیل‌های اثربخشی و ایمنی در جمعیت قصد درمان (همه بیماران واردشده) انجام شد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شماره NCT01871805 ثبت شده است. مطالعه همچنان در جریان است و بیماران هنوز تحت درمان هستند.
یافته‌ها
بین ۴ سپتامبر ۲۰۱۳ و ۴ آگوست ۲۰۱۴، ۸۷ بیمار وارد مطالعه شدند (جمعیت قصد درمان). در زمان تحلیل اصلی (میانه پیگیری ۴٫۸ ماه [دامنه بین‌چارکی ۳٫۳ تا ۷٫۱])، ۳۳ بیمار از ۶۹ بیمار دارای بیماری قابل‌اندازه‌گیری در ابتدای مطالعه پاسخ نسبی تأییدشده داشتند؛ بنابراین نسبت بیمارانی که طبق کمیته بازبینی مستقل به پاسخ عینی دست یافتند ۴۸٪ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۶ تا ۶۰). عوارض جانبی عمدتاً درجه ۱ یا ۲ بودند و شایع‌ترین آن‌ها یبوست (۳۱ بیمار [۳۶٪])، خستگی (۲۹ بیمار [۳۳٪])، درد عضلانی (۲۱ بیمار [۲۴٪]) و ادم محیطی (۲۰ بیمار [۲۳٪]) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳ و ۴ تغییرات مقادیر آزمایشگاهی بودند، شامل افزایش کراتین فسفوکیناز خون (هفت بیمار [۸٪])، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (پنج بیمار [۶٪]) و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (چهار بیمار [۵٪]). دو بیمار فوت کردند: یک بیمار دچار خونریزی شد (مرتبط با درمان مطالعه ارزیابی شد) و یک بیمار دچار پیشرفت بیماری بود و سابقه سکته مغزی داشت (غیرمرتبط با درمان ارزیابی شد).
نتیجه‌گیری
آلکتینیب در بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت که با کریزوتینیب پیشرفت کرده بودند، فعالیت بالینی نشان داد و به‌خوبی تحمل شد. بنابراین آلکتینیب می‌تواند درمان مناسبی برای بیماران مبتلا به بیماری ALK مثبت باشد که با کریزوتینیب پیشرفت کرده‌اند.
منبع مالی
F Hoffmann-La Roche.
محدودیت‌ها
مطالعه تک‌گروهی و بدون گروه کنترل بود و نقطه پایانی اصلی آن نرخ پاسخ عینی بود، نه بقا. میانه پیگیری در زمان تحلیل اصلی کوتاه بود (۴٫۸ ماه) و مطالعه هنوز در جریان بود. نرخ پاسخ در ۶۹ بیمار دارای بیماری قابل‌اندازه‌گیری محاسبه شد. برای این مقاله اصلاحیه‌ای (Erratum) در همان مجله منتشر شده است که هنگام استفاده از داده‌ها باید مدنظر قرار گیرد.
ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.