آلکتینیب در برابر کریزوتینیب در سرطان ریه سلول غیرکوچک ALKمثبت درمان‌نشده
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- ALEX
- فاز
- فاز ۳
- طراحی
- کارآزمایی تصادفی‌شده و open-label (بدون کورسازی)
- حجم نمونه
- ۳۰۳ بیمار
- منبع
- N Engl J Med · ۲۰۱۷
- شناسه کارآزمایی
- NCT02075840
به زبان ساده
در این مطالعه، دو دارو برای بیماران مبتلا به سرطان ریه پیشرفته با تغییر ژنی ALK که هنوز درمان نشده بودند مقایسه شد: آلکتینیب و کریزوتینیب. بیماری در بیمارانی که آلکتینیب گرفتند دیرتر پیشرفت کرد و پیشرفت بیماری در مغز و سیستم عصبی مرکزی هم بسیار کمتر دیده شد. عوارض جدی نیز با آلکتینیب کمتر بود. تصمیم برای انتخاب دارو باید همیشه با پزشک معالج گرفته شود.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
آلکتینیب ۶۰۰ میلی‌گرم (چهار کپسول ۱۵۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز، از ابتدای مطالعه تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول، انصراف یا مرگ (۱۵۲ بیمار).
نکات برچسب FDA (آلسنسا): ۶۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز همراه غذا؛ کپسول کامل بلعیده شود. دوز فراموش‌شده یا استفراغ پس از مصرف: دوز بعدی در زمان معمول. کاهش دوز: ۴۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز، سپس ۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز؛ در صورت عدم تحمل ۳۰۰ میلی‌گرم، قطع دارو. نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C): ۴۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز. پایش: آزمایش‌های کبدی (ALT، AST، بیلی‌روبین تام) هر ۲ هفته در ۳ ماه اول و سپس ماهانه؛ CPK هر ۲ هفته در ماه اول و در صورت درد عضلانی؛ ضربان قلب و فشار خون به‌طور منظم (برادی‌کاردی علامت‌دار: قطع موقت تا ضربان ۶۰ یا بیشتر و بازبینی داروهای همزمان).
کریزوتینیب ۲۵۰ میلی‌گرم (کپسول) خوراکی دو بار در روز، تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول، انصراف یا مرگ (۱۵۱ بیمار).
منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02075840 (دوز و مدت درمان) و برچسب FDA آلسنسا (DailyMed، نسخه ۲۰۲۶)؛ متن کامل مقاله در PMC در دسترس نبود
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته یا عودکرده (مرحله IIIB غیرقابل درمان چندوجهی) یا متاستاتیک (مرحله IV) با ALK مثبت در ایمونوهیستوشیمی مرکزی (VENTANA ALK D5F3)، بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته؛ ECOG ۰ تا ۲؛ بیماری قابل اندازه‌گیری (RECIST ۱٫۱)؛ عملکرد کلیوی و خونی کافی. متاستاز مغزی یا لپتومننژیال بدون علامت یا درمان‌شده و از نظر عصبی پایدار مجاز بود (بیماران دارای علائم عصبی باید دست‌کم ۱۴ روز پیش از ورود پرتودرمانی کل مغز یا گامانایف را تمام کرده بودند).
معیارهای خروج مهم: QTc بیش از ۴۷۰ میلی‌ثانیه یا برادی‌کاردی علامت‌دار، بیماری گوارشی یا کبدی، بدخیمی دیگر در ۳ سال اخیر، و مصرف مهارکننده یا القاکننده قوی CYP3A.
نقاط پایانی
نقطه پایانی اصلی: بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر اساس ارزیابی پژوهشگر. نقاط پایانی ثانویه: PFS بر اساس ارزیابی کمیته مستقل بازبینی، زمان تا پیشرفت در CNS، میزان پاسخ عینی و بقای کلی.
ایمنی و عوارض
عوارض جانبی درجه ۳ تا ۵ با آلکتینیب کمتر بود (۴۱٪ در برابر ۵۰٪ با کریزوتینیب).
طبق برچسب FDA (۱۵۲ بیمار گروه آلکتینیب در ALEX؛ میانه مواجهه ۱۷٫۹ ماه): عوارض جدی ۲۸٪ (پنومونی ۴٫۶٪ و اختلال کلیوی ۳٫۹٪)؛ عوارض کشنده ۳٫۳٪؛ قطع دائم دارو ۱۱٪ (اختلال کلیوی ۲٫۰٪، هیپربیلی‌روبینمی ۱٫۳٪، افزایش ALT ۱٫۳٪ و AST ۱٫۳٪)؛ وقفه دوز ۲۰٪ و کاهش دوز ۱۷٪ (عمدتاً هیپربیلی‌روبینمی و افزایش آنزیم‌های کبدی). در جمعیت تجمیعی برچسب، برادی‌کاردی در ۱۱٪ بیماران رخ داد.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
بر اساس این چکیده، آلکتینیب در درمان اولیه NSCLC ALKمثبت اثربخشی برتر و سمیت کمتری نسبت به کریزوتینیب داشت و خطر پیشرفت در CNS را به‌طور چشمگیری کاهش داد. این یافته‌ها پشتوانه استفاده از آلکتینیب به‌عنوان درمان خط اول است. وضعیت تأییدیه‌ها و توصیه‌های رهنمودهای فعلی باید جداگانه بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
آلکتینیب، مهارکننده بسیار انتخابی کیناز لنفوم آناپلاستیک (ALK)، در درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) ALKمثبت اثربخشی سیستمیک و در سیستم عصبی مرکزی (CNS) نشان داده است. ما آلکتینیب را در مقایسه با کریزوتینیب در بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته ALKمثبت که پیش‌تر درمان نشده بودند، از جمله بیماران دارای درگیری بدون علامت CNS، بررسی کردیم.
روش‌ها
در یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌شده و open-label، ۳۰۳ بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته ALKمثبت که پیش‌تر درمان نشده بودند، به‌طور تصادفی برای دریافت آلکتینیب (۶۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) یا کریزوتینیب (۲۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز) تخصیص یافتند. نقطه پایانی اصلی، بقای بدون پیشرفت بیماری بر اساس ارزیابی پژوهشگر بود. نقاط پایانی ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت بر اساس ارزیابی کمیته مستقل بازبینی، زمان تا پیشرفت در CNS، میزان پاسخ عینی و بقای کلی بود.
نتایج
طی پیگیری میانه ۱۷٫۶ ماه (کریزوتینیب) و ۱۸٫۶ ماه (آلکتینیب)، رویداد پیشرفت بیماری یا مرگ در ۶۲ نفر از ۱۵۲ بیمار (۴۱٪) در گروه آلکتینیب و ۱۰۲ نفر از ۱۵۱ بیمار (۶۸٪) در گروه کریزوتینیب رخ داد. نرخ بقای بدون پیشرفت بر اساس ارزیابی پژوهشگر با آلکتینیب به‌طور معناداری بالاتر از کریزوتینیب بود (نرخ بقای بدون رویداد ۱۲ ماهه ۶۸٫۴٪ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۱٫۰ تا ۷۵٫۹] با آلکتینیب در برابر ۴۸٫۷٪ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۰٫۴ تا ۵۶٫۹] با کریزوتینیب؛ نسبت مخاطره پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۴۷ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۴ تا ۰٫۶۵]؛ P<0.001)؛ میانه بقای بدون پیشرفت با آلکتینیب به دست نیامد. نتایج بقای بدون پیشرفت بر اساس ارزیابی کمیته مستقل بازبینی با نقطه پایانی اصلی هم‌سو بود. در مجموع ۱۸ بیمار (۱۲٪) در گروه آلکتینیب دچار رویداد پیشرفت در CNS شدند، در مقایسه با ۶۸ بیمار (۴۵٪) در گروه کریزوتینیب (نسبت مخاطره اختصاصی-علت ۰٫۱۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۰ تا ۰٫۲۸؛ P<0.001). پاسخ در ۱۲۶ بیمار گروه آلکتینیب (میزان پاسخ ۸۲٫۹٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۶٫۰ تا ۸۸٫۵) و ۱۱۴ بیمار گروه کریزوتینیب (میزان پاسخ ۷۵٫۵٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۷٫۸ تا ۸۲٫۱) رخ داد (P=0.09). عوارض جانبی درجه ۳ تا ۵ با آلکتینیب کمتر بود (۴۱٪ در برابر ۵۰٪ با کریزوتینیب).
نتیجه‌گیری
در مقایسه با کریزوتینیب، آلکتینیب در درمان اولیه NSCLC ALKمثبت اثربخشی برتر و سمیت کمتری نشان داد. (حمایت مالی: F. Hoffmann-La Roche؛ شماره ALEX در ClinicalTrials.gov: NCT02075840.)
محدودیت‌ها
کارآزمایی open-label بود و نقطه پایانی اصلی بر اساس ارزیابی پژوهشگر سنجیده شد (هرچند ارزیابی کمیته مستقل نتایج هم‌سو داشت). میانه PFS در گروه آلکتینیب هنوز به دست نیامده بود و داده‌های بقای کلی در این چکیده گزارش نشده است. تفاوت میزان پاسخ بین دو گروه معنادار نبود (P=0.09). کارآزمایی با حمایت مالی شرکت سازنده انجام شد.
ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.