کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

دارولوتامید و بقا در سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون

N Engl J Med · ۲۰۲۲۱۳۰۶ بیمار

Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate CancerSmith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, Crawford ED, et al. N Engl J Med. 2022. 386:1132-1142

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ARASENS
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۱۳۰۶ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT02799602

به زبان ساده

در مردانی که سرطان پروستات آن‌ها از ابتدا با متاستاز تشخیص داده شده بود، افزودن قرص دارولوتامید به هورمون‌درمانی و شیمی‌درمانی دوستاکسل، خطر مرگ را حدود یک‌سوم کاهش داد، بدون آنکه عوارض به‌طور محسوسی بیشتر شود.

نتایج کلیدی

۳۲٫۵٪

بقای کلی (کاهش خطر مرگ)

HR ۰٫۶۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۷ تا ۰٫۸۰؛ P<0.001

۶۶٫۱٪ در برابر ۶۳٫۵٪

عوارض درجه ۳ یا ۴

دارولوتامید در برابر دارونما

۳۳٫۷٪ در برابر ۳۴٫۲٪

نوتروپنی درجه ۳ یا ۴

عمدتاً در دوره همپوشانی با دوستاکسل

داروهای این مطالعه:دوستاکسل (تاکسوتر)

کارت دوز و برنامه درمان

درمان سه‌گانه: ADT + دوستاکسل + دارولوتامید (ARASENS)

mHSPC (به‌ویژه de novo پرحجم) در بیمار مناسب دوستاکسل؛ ECOG ۰ تا ۱؛ شروع ADT حداکثر ۱۲ هفته پیش از درمانزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان پروستات» · بیماری متاستاتیک حساس به هورمون (mHSPC)

mHSPC (به‌ویژه de novo پرحجم) در بیمار مناسب دوستاکسل؛ ECOG ۰ تا ۱؛ شروع ADT حداکثر ۱۲ هفته پیش از درمان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دارولوتامید	۶۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۳۰۰ میلی‌گرمی) دو بار در روز	خوراکی، همراه غذا	هر روز، پیوسته
دوستاکسل	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون ۱ ساعته	روز ۱ هر ۲۱ روز؛ نخستین دوره ظرف ۶ هفته پس از شروع دارولوتامید
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

برنامه دوره‌ها: دارولوتامید روزانه و پیوسته؛ دوستاکسل هر ۲۱ روز (۶ دوره)؛ ADT پیوسته
مدت درمان: ۶ دوره دوستاکسل؛ دارولوتامید تا پیشرفت یا سمیت (حتی اگر دوستاکسل به تأخیر افتد یا قطع شود)

طبق برچسب FDA و کارآزمایی؛ در ARASENS مصرف پردنیزون یا پردنیزولون همراه دوستاکسل به صلاحدید پزشک بود.

در صفحه «سرطان پروستات» · بیماری متاستاتیک حساس به هورمون (mHSPC)

دوستاکسل + ADT (کارآزمایی CHAARTED)

سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون (خارج از برچسب FDA)زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «دوستاکسل (تاکسوتر)» · رژیم‌های درمانی و دوز

سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون (خارج از برچسب FDA)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوستاکسل	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، هر ۲۱ روز
درمان محرومیت از آندروژن (ADT)	طبق برنامه		پیوسته

برنامه دوره‌ها: دوستاکسل هر ۲۱ روز (۶ دوره)؛ ADT پیوسته
مدت درمان: ۶ دوره

دوز از کارآزمایی CHAARTED. در ARASENS دارولوتامید ۶۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز به ADT و دوستاکسل افزوده شد.

در صفحه «دوستاکسل (تاکسوتر)» · رژیم‌های درمانی و دوز

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱دارولوتامید + ADT + دوستاکسل (۶۵۱ نفر)

دارولوتامید ۶۰۰ میلی‌گرم (دو قرص ۳۰۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز همراه غذا، تا پیشرفت یا سمیت، به‌علاوه ADT (آگونیست یا آنتاگونیست LHRH یا ارکیکتومی ظرف ۱۲ هفته پیش از تصادفی‌سازی) و شش دوره دوستاکسل ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز که ظرف ۶ هفته پس از تصادفی‌سازی آغاز می‌شد؛ پردنیزون یا پردنیزولون به صلاحدید پزشک (۶۵۱ بیمار).

۲دارونما + ADT + دوستاکسل (۶۵۵ نفر)

دارونمای مشابه دو بار در روز همراه همان ADT و شش دوره دوستاکسل ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲۱ روز (۶۵۵ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC9844551) و ClinicalTrials.gov NCT02799602

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۱۳۰۶ مرد ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر با سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون (متاستاز در اسکن استخوان، CT یا MRI) که کاندید ADT و دوستاکسل بودند، وضعیت عملکردی ECOG ۰ یا ۱ و عملکرد مغز استخوان، کبد و کلیه کافی؛ ADT حداکثر ۱۲ هفته پیش از تصادفی‌سازی آغاز شده بود. ۸۶٫۱٪ در زمان تشخیص متاستاتیک بودند (de novo)؛ ۷۸٫۲٪ گلیسون ۸ یا بیشتر. رویداد قلبی-عروقی مهم در ۶ ماه اخیر معیار خروج بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی. پیامدهای ثانویه کلیدی: زمان تا سرطان پروستات مقاوم به اخته‌سازی، زمان تا درد، زمان تا رخداد اسکلتی علامتی و زمان تا درمان ضدسرطان بعدی.

ایمنی و عوارض

عوارض در دو گروه مشابه بود و بیشتر در دوره هم‌زمانی با دوستاکسل رخ داد. عوارض درجه ۳ یا ۴: ۶۶٫۱٪ در برابر ۶۳٫۵٪؛ نوتروپنی شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا ۴ بود (۳۳٫۷٪ و ۳۴٫۲٪). عارضه جدی ۴۴٫۸٪ در برابر ۴۲٫۳٪؛ عارضه درجه ۵: ۴٫۱٪ در برابر ۴٫۰٪. قطع دارولوتامید یا دارونما به علت عارضه ۱۳٫۵٪ در برابر ۱۰٫۶٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ARASENS به تأیید FDA و EMA برای دارولوتامید همراه دوستاکسل در mHSPC انجامید و درمان سه‌گانه (ADT + دوستاکسل + دارولوتامید) را در راهنماهای EAU، ESMO و NCCN به گزینه استاندارد برای بیماران مناسب شیمی‌درمانی، به‌ویژه با حجم بیماری بالا، تبدیل کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

دارولوتامید یک مهارکننده قوی گیرنده آندروژن است که با افزایش بقای کلی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات غیرمتاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی همراه بوده است. اینکه آیا ترکیب دارولوتامید، درمان محرومیت از آندروژن و دوستاکسل بقا را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون افزایش می‌دهد، ناشناخته است.

روش‌ها

در این کارآزمایی بین‌المللی فاز ۳، بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون را به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت دارولوتامید (با دوز ۶۰۰ میلی‌گرم [دو قرص ۳۰۰ میلی‌گرمی] دو بار در روز) یا دارونمای مشابه، هر دو در ترکیب با درمان محرومیت از آندروژن و دوستاکسل، تخصیص دادیم. پیامد اصلی بقای کلی بود.

نتایج

تحلیل اصلی شامل ۱۳۰۶ بیمار بود (۶۵۱ نفر در گروه دارولوتامید و ۶۵۵ نفر در گروه دارونما)؛ ۸۶٫۱٪ بیماران در زمان تشخیص اولیه بیماری متاستاتیک داشتند. در تاریخ قطع داده‌ها برای تحلیل اصلی (۲۵ اکتبر ۲۰۲۱)، خطر مرگ در گروه دارولوتامید به‌طور معنی‌داری، به میزان ۳۲٫۵٪، کمتر از گروه دارونما بود (نسبت خطر ۰٫۶۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۷ تا ۰٫۸۰؛ P<0.001). دارولوتامید همچنین با سود یکسان از نظر پیامدهای ثانویه و در زیرگروه‌های ازپیش‌تعیین‌شده همراه بود. عوارض جانبی در دو گروه مشابه بود و بروز شایع‌ترین عوارض (در ۱۰٪ بیماران یا بیشتر) در هر دو گروه در دوره همپوشانی با درمان دوستاکسل بیشترین بود. فراوانی عوارض درجه ۳ یا ۴ در گروه دارولوتامید ۶۶٫۱٪ و در گروه دارونما ۶۳٫۵٪ بود؛ نوتروپنی شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا ۴ بود (به ترتیب ۳۳٫۷٪ و ۳۴٫۲٪).

نتیجه‌گیری

در این کارآزمایی روی بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک حساس به هورمون، بقای کلی با ترکیب دارولوتامید، درمان محرومیت از آندروژن و دوستاکسل به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از دارونما همراه درمان محرومیت از آندروژن و دوستاکسل بود و افزودن دارولوتامید به بهبود پیامدهای ثانویه کلیدی انجامید. فراوانی عوارض جانبی در دو گروه مشابه بود. (با حمایت مالی Bayer و Orion Pharma؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT02799602.)

محدودیت‌ها

گروه کنترل ARPI دریافت نکرد، بنابراین سهم دوستاکسل در برابر درمان دوگانه ADT + ARPI مستقیماً بررسی نشد؛ بیماران با حجم کم بیماری کمتر بودند؛ بخشی از بیماران گروه کنترل پس از پیشرفت درمان بعدی بهینه دریافت نکردند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.