کارآزمایی بالینیفاز ۳لنفوم

ریتوکسیمب در برابر رویکرد «مراقبت و انتظار» در بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار پیشرفته، بدون علامت و بدون توده حجیم: یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و باز

The Lancet Oncology · ۲۰۱۴۳۷۹ بیمار از ۱۱۸ مرکز در بریتانیا، استرالیا، نیوزیلند، ترکیه و لهستان (از این تعداد، ۸۴ بیمار پیش از بسته‌شدن زودهنگام گروه القای ریتوکسیمب وارد آن گروه شده بودند)

Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trialArdeshna KM, Qian W, Smith P, Braganca N, Lowry L, Patrick P, et al. The Lancet Oncology. 2014. 15:424-435

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی و باز (open-label) با سه گروه (نسبت تخصیص ۱:۱:۱) و تخصیص تصادفی مرکزی به روش کمینه‌سازی (minimisation) با طبقه‌بندی بر اساس مرکز درمانی، درجه، مرحله و سن
حجم نمونه: ۳۷۹ بیمار از ۱۱۸ مرکز در بریتانیا، استرالیا، نیوزیلند، ترکیه و لهستان (از این تعداد، ۸۴ بیمار پیش از بسته‌شدن زودهنگام گروه القای ریتوکسیمب وارد آن گروه شده بودند)
منبع: The Lancet Oncology · ۲۰۱۴
شناسه کارآزمایی: NCT00112931

به زبان ساده

در لنفوم فولیکولار پیشرفته‌ای که علامت ندارد و حجم تومور کم است، معمولاً درمان تا زمان پیشرفت بیماری به تعویق می‌افتد و فقط پایش انجام می‌شود. در این مطالعه، تجویز ریتوکسیمب باعث شد بیماران مدت بیشتری بدون نیاز به شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی بمانند: پس از ۳ سال، ۸۸٪ بیماران گروه ریتوکسیمب نگهدارنده در برابر ۴۶٪ بیماران گروه مراقبت و انتظار نیازی به درمان جدید نداشتند. عوارض شدید کم بود و همگی برطرف شدند.

نتایج کلیدی

۴۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۹ تا ۵۳) در برابر ۸۸٪ (۸۳ تا ۹۲)

بیماران بدون نیاز به درمان در ۳ سال: مراقبت و انتظار در برابر ریتوکسیمب نگهدارنده

HR ۰٫۲۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۴ تا ۰٫۳۱؛ P<0.0001

۷۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۹ تا ۸۷)

بیماران بدون نیاز به درمان در ۳ سال در گروه القای ریتوکسیمب

در مقایسه با مراقبت و انتظار: HR ۰٫۳۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۲ تا ۰٫۵۶؛ P<0.0001

HR ۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۱ تا ۱٫۳۴)

القای ریتوکسیمب در برابر ریتوکسیمب نگهدارنده (زمان تا درمان جدید)

P=0.33؛ تفاوت معنادار نبود

بهبود معنادار در مقیاس سازگاری ذهنی با سرطان (Mental Adjustment to Cancer) و نمره سبک مقابله با بیماری (Illness Coping Style)

کیفیت زندگی: ریتوکسیمب نگهدارنده در برابر مراقبت و انتظار (از ابتدا تا ماه ۷)

P=0.0004 و P=0.0012

بدون بهبود در مقایسه با مراقبت و انتظار

کیفیت زندگی در گروه القای ریتوکسیمب

داروهای این مطالعه:ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)

کارت دوز و برنامه درمان

ریتوکسیماب نگه‌دارنده (کارآزمایی PRIMA) و ریتوکسیماب تک‌دارویی

نگه‌دارنده: لنفوم فولیکولار با بار تومور بالا که به ایمنی‌شیمی‌درمانی القایی پاسخ کامل یا نسبی داده است؛ تک‌دارویی: لنفوم فولیکولار بدون علامت با بار تومور کمدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم فولیکولار

نگه‌دارنده: لنفوم فولیکولار با بار تومور بالا که به ایمنی‌شیمی‌درمانی القایی پاسخ کامل یا نسبی داده است؛ تک‌دارویی: لنفوم فولیکولار بدون علامت با بار تومور کم

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نگه‌دارنده
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هر ۸ هفته، شروع ۸ هفته پس از آخرین دوره القایی
تک‌دارویی
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی به مدت ۴ هفته

طول هر دوره: نگه‌دارنده: هر ۸ هفته
مدت درمان: نگه‌دارنده: ۲ سال (۱۲ دوز)؛ تک‌دارویی: ۴ دوز هفتگی، با یا بدون ۱۲ تزریق نگه‌دارنده هر ۲ ماه به مدت ۲ سال

نگه‌دارنده از PRIMA و برچسب FDA. ریتوکسیماب تک‌دارویی در لنفوم کم‌حجم بدون علامت از کارآزمایی بریتانیایی؛ این درمان فقط زمان تا نیاز به درمان جدید را به تأخیر انداخت. پیگیری فعال نیز رویکرد استاندارد این بیماران است.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم فولیکولار

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱مراقبت و انتظار (watchful waiting)

پایش بدون درمان تا زمان پیشرفت بیماری. جزئیات بیشتر در متن کامل مقاله.

۲القای ریتوکسیمب (rituximab induction)

ریتوکسیمب (Rituximab) با دوز ۳۷۵ mg/m² به‌صورت هفتگی به مدت ۴ هفته. ورود بیمار به این گروه در ۳۰ سپتامبر ۲۰۰۷ بسته شد و مطالعه به دو گروهی تغییر یافت.

۳ریتوکسیمب نگهدارنده (maintenance rituximab)

القای ریتوکسیمب (۳۷۵ mg/m² هفتگی به مدت ۴ هفته) و سپس برنامه نگهدارنده شامل ۱۲ انفوزیون دیگر به فاصله هر ۲ ماه به مدت ۲ سال.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران بدون علامت (سن ≥۱۸ سال) مبتلا به لنفوم فولیکولار با بار توموری پایین و مرحله پیشرفته (درجه‌های ۱، ۲ و ۳a). ورود بیماران از ۱۵ اکتبر ۲۰۰۴ تا ۲۵ مارس ۲۰۰۹ انجام شد.

نقاط پایانی

نقاط پایانی اولیه: زمان تا شروع درمان جدید و کیفیت زندگی (QoL) در ماه هفتم (یعنی ۶ ماه پس از پایان القای ریتوکسیمب). تحلیل زمان تا شروع درمان جدید برای همه بیماران تصادفی‌شده و بر پایه قصد درمان (intention-to-treat) انجام شد.

ایمنی و عوارض

در گروه‌های ریتوکسیمب ۱۸ عارضه جدی گزارش شد (۴ مورد در گروه القا و ۱۴ مورد در گروه نگهدارنده). ۱۲ مورد از آن‌ها درجه ۳ یا ۴ بودند (۵ عفونت، ۳ واکنش آلرژیک و ۴ مورد نوتروپنی) که همگی به‌طور کامل برطرف شدند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه چکیده، نویسندگان نتیجه می‌گیرند که تک‌درمانی با ریتوکسیمب باید به‌عنوان یک گزینه درمانی برای بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار بدون علامت، پیشرفته و با بار توموری پایین در نظر گرفته شود. چکیده درباره بقای کلی یا وضعیت این راهبرد در راهنماهای بالینی اطلاعاتی ارائه نمی‌دهد؛ جایگاه آن در راهنماهای فعلی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار پیشرفته با بار توموری پایین به‌طور سنتی تا زمان پیشرفت بیماری تحت «مراقبت و انتظار» قرار می‌گرفتند. ما بررسی کردیم که آیا استفاده از ریتوکسیمب می‌تواند نیاز به شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی را در مقایسه با مراقبت و انتظار به تأخیر اندازد و این راهبرد چه تأثیری بر کیفیت زندگی (QoL) دارد.

روش‌ها

بیماران بدون علامت (سن ≥۱۸ سال) مبتلا به لنفوم فولیکولار با بار توموری پایین (درجه‌های ۱، ۲ و ۳a) به‌صورت مرکزی و با نسبت ۱:۱:۱ و با روش کمینه‌سازی (طبقه‌بندی بر اساس مرکز، درجه، مرحله و سن) به یکی از سه گروه تصادفی شدند: مراقبت و انتظار، ریتوکسیمب ۳۷۵ mg/m² هفتگی به مدت ۴ هفته (القای ریتوکسیمب)، یا القای ریتوکسیمب و سپس برنامه نگهدارنده شامل ۱۲ انفوزیون دیگر به فاصله هر ۲ ماه به مدت ۲ سال (ریتوکسیمب نگهدارنده). در ۳۰ سپتامبر ۲۰۰۷، ورود بیماران به گروه القای ریتوکسیمب بسته شد و مطالعه به یک مطالعه دو گروهی تغییر یافت. نقاط پایانی اولیه عبارت بودند از زمان تا شروع درمان جدید و کیفیت زندگی در ماه هفتم (یعنی ۶ ماه پس از پایان القای ریتوکسیمب). همه بیماران تصادفی‌شده در تحلیل زمان تا شروع درمان جدید بر پایه قصد درمان وارد شدند. مطالعه اصلی اکنون به پایان رسیده و در پیگیری بلندمدت است. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شناسه NCT00112931 ثبت شده است.

نتایج

بین ۱۵ اکتبر ۲۰۰۴ و ۲۵ مارس ۲۰۰۹، ۳۷۹ بیمار از ۱۱۸ مرکز در بریتانیا، استرالیا، نیوزیلند، ترکیه و لهستان به‌طور تصادفی به مراقبت و انتظار یا ریتوکسیمب نگهدارنده اختصاص یافتند. ۸۴ بیمار پیش از بسته‌شدن زودهنگام گروه القای ریتوکسیمب، به آن گروه وارد شدند. تفاوت معناداری در زمان تا شروع درمان جدید وجود داشت: ۴۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۹ تا ۵۳) از بیماران گروه مراقبت و انتظار در ۳ سال نیازی به درمان نداشتند، در مقابل ۸۸٪ (۸۳ تا ۹۲) در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده (نسبت مخاطره [HR] ۰٫۲۱، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۴ تا ۰٫۳۱؛ P<0.0001). ۷۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۹ تا ۸۷) از بیماران گروه القای ریتوکسیمب در ۳ سال نیازی به درمان نداشتند که به‌طور معناداری بیشتر از گروه مراقبت و انتظار بود (HR ۰٫۳۵، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۲ تا ۰٫۵۶؛ P<0.0001)، اما با گروه ریتوکسیمب نگهدارنده تفاوتی نداشت (۰٫۷۵، ۰٫۴۱ تا ۱٫۳۴؛ P=0.33). در مقایسه با گروه مراقبت و انتظار، بیماران گروه ریتوکسیمب نگهدارنده بین ابتدای مطالعه تا ماه هفتم بهبود معناداری در نمره مقیاس سازگاری ذهنی با سرطان (P=0.0004) و نمره سبک مقابله با بیماری (P=0.0012) داشتند. بیماران گروه القای ریتوکسیمب در مقایسه با گروه مراقبت و انتظار بهبودی در کیفیت زندگی نشان ندادند. در گروه‌های ریتوکسیمب ۱۸ عارضه جدی گزارش شد (چهار مورد در گروه القای ریتوکسیمب و ۱۴ مورد در گروه ریتوکسیمب نگهدارنده) که ۱۲ مورد از آن‌ها درجه ۳ یا ۴ بودند (پنج عفونت، سه واکنش آلرژیک و چهار مورد نوتروپنی) و همگی به‌طور کامل برطرف شدند.

نتیجه‌گیری

تک‌درمانی با ریتوکسیمب باید به‌عنوان یک گزینه درمانی برای بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار بدون علامت، پیشرفته و با بار توموری پایین در نظر گرفته شود.

منابع مالی

Cancer Research UK، Lymphoma Research Trust، Lymphoma Association و Roche.

محدودیت‌ها

طراحی مطالعه باز (open-label) بود. ورود به گروه القای ریتوکسیمب زودتر بسته شد و این گروه (۸۴ بیمار) کوچک‌تر بود و مطالعه به دو گروهی تغییر یافت. نقاط پایانی اولیه زمان تا شروع درمان جدید و کیفیت زندگی بودند و نه بقای کلی. مطالعه اصلی تکمیل شده و در پیگیری بلندمدت است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.