کارآزمایی بالینی

آپیکسابان برای درمان ترومبوآمبولی وریدی مرتبط با سرطان

N Engl J Med · ۲۰۲۰۱۱۵۵ بیمار در تحلیل پیامد اصلی (۵۷۶ آپیکسابان، ۵۷۹ دالتپارین)

Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with CancerAgnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, et al. N Engl J Med. 2020. 382:1599-1607

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: Caravaggio
طراحی: کارآزمایی چندملیتی، تصادفی، به ابتکار پژوهشگران، باز (open-label) با طراحی غیرفروتری و داوری مرکزی کورشده پیامدها
حجم نمونه: ۱۱۵۵ بیمار در تحلیل پیامد اصلی (۵۷۶ آپیکسابان، ۵۷۹ دالتپارین)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT03045406

به زبان ساده

این مطالعه بین‌المللی در بیش از ۱۱۰۰ بیمار مبتلا به سرطان و لخته خون، قرص آپیکسابان را با تزریق روزانه دالتپارین به مدت ۶ ماه مقایسه کرد. قرص آپیکسابان در پیشگیری از عود لخته از تزریق دالتپارین بدتر نبود (عود لخته ۵٫۶٪ در برابر ۷٫۹٪). در حالی که در مطالعات قبلی برخی قرص‌های رقیق‌کننده خون با خونریزی بیشتری همراه بودند، آپیکسابان در این مطالعه خونریزی جدی را افزایش نداد (۳٫۸٪ در برابر ۴٫۰٪). انتخاب دارو باید با پزشک و با توجه به نوع سرطان، عملکرد کلیه و سایر داروهای شما انجام شود.

نتایج کلیدی

۵٫۶٪ در برابر ۷٫۹٪

عود ترومبوآمبولی وریدی (پیامد اصلی)

۳۲ از ۵۷۶ بیمار با آپیکسابان در برابر ۴۶ از ۵۷۹ با دالتپارین؛ HR ۰٫۶۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۷ تا ۱٫۰۷)؛ P<0.001 برای غیرفروتری

۳٫۸٪ در برابر ۴٫۰٪

خونریزی عمده (پیامد اصلی ایمنی)

۲۲ بیمار با آپیکسابان در برابر ۲۳ با دالتپارین؛ HR ۰٫۸۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۰ تا ۱٫۶۹)؛ P=0.60

کارت دوز و برنامه درمان

آپیکسابان درمانی (Caravaggio)

VTE علامت‌دار یا اتفاقی مرتبط با سرطان (DVT پروگزیمال یا آمبولی ریه)طول هر دوره: روزانهدر صفحه «ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان» · درمان VTE مرتبط با سرطان

VTE علامت‌دار یا اتفاقی مرتبط با سرطان (DVT پروگزیمال یا آمبولی ریه)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
روز ۱ تا ۷
آپیکسابان	۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	۷ روز اول
از روز ۸
آپیکسابان	۵ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: روزانه
مدت درمان: در Caravaggio ۶ ماه؛ پس از آن بر پایه فعالیت سرطان (فاز تمدیدی در جدول بعد)

با مهارکننده‌های توأم P-gp و CYP3A4 قوی دوز ۵۰٪ کاهش یابد؛ با القاکننده‌های قوی توأم مصرف نشود. در درمان DVT/PE، تعدیل دوز برای نارسایی کلیه (حتی بیماران دیالیزی) در برچسب توصیه نشده است، زیرا توصیه بر پایه داده‌های فارماکوکینتیک است و کارآزمایی‌ها بیماران دیالیزی یا CrCl کمتر از ۱۵ را وارد نکردند. در Caravaggio، عود ۵٫۶٪ در برابر ۷٫۹٪ با دالتپارین و خونریزی عمده ۳٫۸٪ در برابر ۴٫۰٪ بود.

در صفحه «ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان» · درمان VTE مرتبط با سرطان

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آپیکسابان (apixaban)

آپیکسابان (apixaban) خوراکی ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز در ۷ روز نخست، سپس ۵ میلی‌گرم دو بار در روز؛ مدت درمان ۶ ماه.

برچسب FDA آپیکسابان (ELIQUIS)، درمان DVT/PE: ۱۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز به مدت ۷ روز، سپس ۵ میلی‌گرم دو بار در روز (همان رژیم این کارآزمایی).

۲دالتپارین (گروه مقایسه)

دالتپارین (dalteparin) زیرجلدی ۲۰۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در روز در ماه نخست، سپس ۱۵۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم یک بار در روز؛ مدت درمان ۶ ماه.

برچسب FDA دالتپارین (FRAGMIN)، ترومبوآمبولی وریدی در بیماران سرطانی: دوز کل روزانه نباید از ۱۸٬۰۰۰ واحد بیشتر شود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (N Engl J Med ۲۰۲۰)؛ دوز درمان DVT/PE از برچسب FDA آپیکسابان (ELIQUIS، DailyMed)؛ سقف دوز روزانه از برچسب FDA دالتپارین (FRAGMIN، DailyMed، بخش ۲٫۳)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران متوالی مبتلا به سرطان با ترومبوز ورید عمقی (DVT) پروگزیمال یا آمبولی ریه (PE) حاد، به‌صورت علامت‌دار یا اتفاقی (incidental). سایر معیارهای ورود در چکیده ذکر نشده است.

نقاط پایانی

پیامد اصلی (غیرفروتری): عود ترومبوآمبولی وریدی با تأیید عینی در طول دوره کارآزمایی.

پیامد اصلی ایمنی: خونریزی عمده.

ایمنی و عوارض

خونریزی عمده در ۲۲ بیمار (۳٫۸٪) گروه آپیکسابان و ۲۳ بیمار (۴٫۰٪) گروه دالتپارین رخ داد (نسبت خطر ۰٫۸۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۰ تا ۱٫۶۹؛ P=0.60). سایر عوارض جانبی، از جمله خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم، در چکیده گزارش نشده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

Caravaggio نشان داد آپیکسابان خوراکی در درمان ترومبوآمبولی وریدی مرتبط با سرطان نسبت به دالتپارین غیرفروتر است، بدون افزایش خطر خونریزی عمده. به‌روزرسانی ۲۰۲۳ رهنمود ASCO آپیکسابان را با توصیه قوی و شواهد با کیفیت بالا به گزینه‌های درمان ترومبوآمبولی وریدی افزود (Key NS و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۳). رهنمود بین‌المللی ITAC ۲۰۲۲ داروهای ضدانعقاد خوراکی مستقیم (ریواروکسابان، آپیکسابان، ادوکسابان) را برای ترومبوز مرتبط با سرطان در بیماران با کلیرانس کراتینین ≥۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه که در معرض خطر بالای خونریزی گوارشی یا ادراری‌تناسلی نیستند و تداخل دارویی قوی ندارند توصیه می‌کند (درجه 1A) و در سرطان‌های گوارشی، به‌ویژه دستگاه گوارش فوقانی، احتیاط را لازم می‌داند (Farge D و همکاران، Lancet Oncol ۲۰۲۲). دوز آپیکسابان در این کارآزمایی همان دوز درمان DVT/PE در برچسب FDA آپیکسابان (ELIQUIS) است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

رهنمودهای اخیر توصیه می‌کنند استفاده از ادوکسابان (edoxaban) یا ریواروکسابان (rivaroxaban) خوراکی برای درمان ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در بیماران مبتلا به سرطان در نظر گرفته شود. با این حال، سود این داروهای خوراکی به دلیل افزایش خطر خونریزی همراه با مصرف آن‌ها محدود است.

روش‌ها

این یک کارآزمایی چندملیتی، تصادفی، به ابتکار پژوهشگران، باز (open-label) و با طراحی غیرفروتری بود که پیامدهای آن به‌صورت مرکزی و کورشده داوری شدند. بیماران متوالی مبتلا به سرطان را که ترومبوز ورید عمقی (DVT) پروگزیمال یا آمبولی ریه (PE) حاد، به‌صورت علامت‌دار یا اتفاقی، داشتند به‌طور تصادفی به دریافت آپیکسابان (apixaban) خوراکی (با دوز ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز در ۷ روز نخست و سپس ۵ میلی‌گرم دو بار در روز) یا دالتپارین (dalteparin) زیرجلدی (با دوز ۲۰۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در روز در ماه نخست و سپس ۱۵۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم یک بار در روز) اختصاص دادیم. درمان‌ها به مدت ۶ ماه تجویز شدند. پیامد اصلی، عود ترومبوآمبولی وریدی با تأیید عینی در طول دوره کارآزمایی بود. پیامد اصلی ایمنی، خونریزی عمده بود.

نتایج

عود ترومبوآمبولی وریدی در ۳۲ نفر از ۵۷۶ بیمار (۵٫۶٪) گروه آپیکسابان و ۴۶ نفر از ۵۷۹ بیمار (۷٫۹٪) گروه دالتپارین رخ داد (نسبت خطر ۰٫۶۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۷ تا ۱٫۰۷؛ P<0.001 برای غیرفروتری). خونریزی عمده در ۲۲ بیمار (۳٫۸٪) گروه آپیکسابان و ۲۳ بیمار (۴٫۰٪) گروه دالتپارین رخ داد (نسبت خطر ۰٫۸۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۰ تا ۱٫۶۹؛ P=0.60).

نتیجه‌گیری

آپیکسابان خوراکی در درمان ترومبوآمبولی وریدی مرتبط با سرطان، بدون افزایش خطر خونریزی عمده، نسبت به دالتپارین زیرجلدی غیرفروتر بود. (حمایت مالی: اتحاد Bristol-Myers Squibb-Pfizer؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی Caravaggio: NCT03045406)

محدودیت‌ها

بر اساس چکیده: کارآزمایی باز (open-label) بود، هرچند پیامدها به‌صورت مرکزی و کورشده داوری شدند. فاصله اطمینان نسبت خطر عود (۰٫۳۷ تا ۱٫۰۷) عدد ۱ را در بر می‌گیرد؛ بنابراین فقط غیرفروتری نشان داده شد و برتری آپیکسابان اثبات نشد. مدت درمان ۶ ماه بود. خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم، مرگ‌ومیر و نوع سرطان‌ها در چکیده گزارش نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.