کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

لورلاتینیب در برابر کریزوتینیب در بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک پیشرفته ALK مثبت: پیامدهای ۵ ساله مطالعه فاز ۳ CROWN

J Clin Oncol · ۲۰۲۴۲۹۶ بیمار

Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN StudySolomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, et al. J Clin Oncol. 2024. 42:3400-3409

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CROWN
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (۱:۱)؛ این مقاله تحلیل پس‌ازوقوع (post hoc) ۵ ساله است
حجم نمونه: ۲۹۶ بیمار
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03052608

به زبان ساده

در سرطان ریه پیشرفته با تغییر ژنی ALK، قرص لورلاتینیب در مقایسه با داروی قدیمی‌تر کریزوتینیب، بیماری را بسیار طولانی‌تر کنترل کرد: پس از ۵ سال، ۶۰٪ بیماران گروه لورلاتینیب هنوز بدون پیشرفت بودند و دارو از گسترش سرطان به مغز به‌خوبی جلوگیری کرد. عوارض شایع آن افزایش چربی خون و وزن و گاهی تغییرات خلقی یا حافظه است که با پایش و تنظیم دوز قابل کنترل است.

نتایج کلیدی

دست‌نیافته در برابر ۹٫۱ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۱۹؛ ۹۵% CI: ۰٫۱۳ تا ۰٫۲۷

۶۰٪ در برابر ۸٪

بقای بدون پیشرفت ۵ ساله

دست‌نیافته در برابر ۱۶٫۴ ماه

زمان تا پیشرفت داخل جمجمه

HR ۰٫۰۶؛ ۹۵% CI: ۰٫۰۳ تا ۰٫۱۲

داروهای این مطالعه:آلکتینیب (آلسنزا)

کارت دوز و برنامه درمان

مهارکننده‌های ALK (یک داروی تک)

NSCLC متاستاتیک ALK مثبت؛ خط اولطول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

NSCLC متاستاتیک ALK مثبت؛ خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
یکی از داروهای زیر، پیوسته
آلکتینیب	۶۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، همراه غذا	دو بار در روز
لورلاتینیب	۱۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز
بریگاتینیب	۹۰ میلی‌گرم به مدت ۷ روز، سپس ۱۸۰ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز
انسارتینیب	۲۲۵ میلی‌گرم	خوراکی، با یا بدون غذا	یک بار در روز

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا عارضه غیرقابل‌تحمل

منابع: برچسب‌های FDA؛ CROWN. آلکتینیب: آزمایش کبدی هر ۲ هفته در ۳ ماه اول، CPK هر ۲ هفته در ماه اول، پایش برادی‌کاردی. لورلاتینیب: کلسترول و تری‌گلیسرید پیش از شروع و در ماه ۱ و ۲؛ پایش عوارض عصبی‌روانی، بلوک دهلیزی‌بطنی و فشار خون؛ CrCl ۱۵ تا کمتر از ۳۰: ۷۵ میلی‌گرم؛ نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C): ۵۰ میلی‌گرم؛ مصرف هم‌زمان القاکننده قوی CYP3A خطر سمیت شدید کبدی دارد. بریگاتینیب: علائم تنفسی به‌ویژه در هفته اول پایش شود (دلیل دوز شروع ۹۰ میلی‌گرم)؛ اگر ≥۱۴ روز قطع شد، دوباره با ۹۰ میلی‌گرم به مدت ۷ روز شروع شود. انسارتینیب: آزمایش کبدی و قند ناشتا پیش از شروع.

در صفحه «سرطان ریه» · NSCLC پیشرفته با جهش EGFR یا بازآرایی ALK

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لورلاتینیب (Lorlatinib)

لورلاتینیب ۱۰۰ میلی‌گرم (چهار قرص ۲۵ میلی‌گرمی) خوراکی یک‌بار در روز، به‌طور پیوسته در دوره‌های ۲۸ روزه (۱۴۹ بیمار). میانه مدت درمان ۵۷٫۰ ماه؛ ۳۳٪ دست‌کم یک کاهش دوز داشتند و کاهش دوز در ۱۶ هفته اول اثربخشی را کم نکرد.

نکات برچسب FDA (لوربرنا): ۱۰۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول. کاهش دوز: ۷۵ میلی‌گرم، سپس ۵۰ میلی‌گرم؛ در عدم تحمل ۵۰ میلی‌گرم، قطع دائم. کلیرانس کراتینین ۱۵ تا کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه: ۷۵ میلی‌گرم؛ نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C): ۵۰ میلی‌گرم. از مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A (و فلوکونازول) پرهیز شود؛ اگر اجتناب‌ناپذیر بود، دوز شروع ۷۵ میلی‌گرم. پایش کلسترول و تری‌گلیسرید پیش از شروع، ۱ و ۲ ماه پس از شروع و سپس دوره‌ای؛ شروع یا افزایش داروی کاهنده چربی در صورت نیاز.

۲کریزوتینیب (Crizotinib)

کریزوتینیب ۲۵۰ میلی‌گرم (یک کپسول ۲۵۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز، به‌طور پیوسته در دوره‌های ۲۸ روزه (۱۴۷ بیمار؛ میانه مدت درمان ۹٫۶ ماه).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC11458101)، ClinicalTrials.gov NCT03052608 و برچسب FDA لوربرنا (DailyMed، نسخه ۲۰۲۶)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک ALK مثبت با تأیید بافت‌شناسی یا سیتولوژی، بدون هیچ درمان سیستمیک قبلی برای NSCLC؛ دست‌کم یک ضایعه قابل اندازه‌گیری خارج جمجمه که قبلاً پرتو نگرفته باشد؛ ECOG ۰ تا ۲؛ عملکرد مغز استخوان، کبد، کلیه و پانکراس کافی. متاستاز CNS بدون علامت و بدون نیاز فعلی به کورتیکواستروئید مجاز بود.

معیارهای خروج مهم: بیماری قلبی-عروقی مهم فعال یا در ۳ ماه اخیر، آریتمی، برادی‌کاردی یا سندرم QT طولانی مادرزادی؛ زمینه پانکراتیت حاد در ماه اخیر؛ ILD درجه ۳ یا ۴ یا گسترده؛ پرتودرمانی در ۲ هفته (کل مغز در ۴ هفته) اخیر؛ مصرف مهارکننده یا القاکننده قوی CYP3A؛ بیماری روانپزشکی شدید از جمله افکار خودکشی اخیر یا فعال.

نقاط پایانی

پیامد اولیه مطالعه: بقای بدون پیشرفت به ارزیابی بازبینی مستقل مرکزی. در این تحلیل ۵ ساله: PFS به ارزیابی پژوهشگر، زمان تا پیشرفت داخل جمجمه، ایمنی و نشانگرهای زیستی (ctDNA).

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ به هر علت: ۷۷٪ با لورلاتینیب در برابر ۵۷٪ با کریزوتینیب، که عمدتاً ناشی از افزایش تری‌گلیسرید (۲۵٪ در برابر ۰٪)، افزایش کلسترول (۲۱٪ در برابر ۰٪)، افزایش وزن (۲۳٪ در برابر ۲٪) و فشار خون بالا (۱۲٪ در برابر ۱٪) بود. عوارض درجه ۵ به هر علت ۹٪ در برابر ۵٪ (مرتبط با درمان ۱٪ در برابر ۰٪) و عوارض جدی ۴۴٪ در برابر ۳۲٪.

با لورلاتینیب: وقفه موقت ۶۲٪، کاهش دوز ۲۳٪ و قطع دائم ۱۱٪ (قطع به‌علت عارضه مرتبط با درمان ۵٪)؛ با کریزوتینیب به‌ترتیب ۴۸٪، ۱۵٪ و ۱۱٪. عوارض قلبی-عروقی در هر دو گروه ۲۸٪.

عوارض دستگاه عصبی مرکزی با لورلاتینیب: ۴۲٪ (۸۶٪ درجه ۱ یا ۲)، شامل اثرات شناختی ۲۸٪، خلقی ۲۱٪، گفتاری ۶٪ و سایکوتیک ۵٪؛ در بیماران با سابقه پرتودرمانی مغز شایع‌تر بود (۶ از ۹ بیمار در برابر ۴۱٪). فقط ۳ بیمار به‌علت عوارض CNS مرتبط با درمان دارو را قطع کردند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

CROWN به تأیید FDA لورلاتینیب برای درمان خط اول NSCLC پیشرفته ALK مثبت (۲۰۲۱) انجامید. داده‌های ۵ ساله، لورلاتینیب را به گزینه ترجیحی بسیاری از متخصصان، به‌ویژه در بیماران با متاستاز مغزی، تبدیل کرده است؛ آلکتینیب و بریگاتینیب نیز گزینه‌های استاندارد خط اول در رهنمودهای ESMO و NCCN هستند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

هدف

لورلاتینیب در مطالعه فاز ۳ CROWN، بقای بدون پیشرفت (PFS) و فعالیت داخل جمجمه را در مقایسه با کریزوتینیب در بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) پیشرفته ALK مثبت بدون درمان قبلی بهبود داد. در اینجا پیامدهای بلندمدت CROWN پس از ۵ سال پیگیری را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

دویست و نود و شش بیمار مبتلا به NSCLC ALK مثبت به‌طور تصادفی ۱:۱ به دریافت لورلاتینیب ۱۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز (۱۴۹ نفر) یا کریزوتینیب ۲۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز (۱۴۷ نفر) تخصیص یافتند. این تحلیل پس‌ازوقوع، پیامدهای اثربخشی به‌روزشده به ارزیابی پژوهشگر، ایمنی و تحلیل‌های نشانگر زیستی را ارائه می‌کند.

نتایج

با میانه پیگیری PFS به ترتیب ۶۰٫۲ و ۵۵٫۱ ماه، میانه PFS با لورلاتینیب به دست نیامد (دست‌نیافته [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۴٫۳ تا دست‌نیافته]) و با کریزوتینیب ۹٫۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷٫۴ تا ۱۰٫۹) بود (نسبت خطر ۰٫۱۹ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۳ تا ۰٫۲۷])؛ PFS پنج ساله به ترتیب ۶۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۱ تا ۶۸) و ۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳ تا ۱۴) بود. میانه زمان تا پیشرفت داخل جمجمه با لورلاتینیب به دست نیامد (فاصله اطمینان ۹۵٪: دست‌نیافته تا دست‌نیافته) و با کریزوتینیب ۱۶٫۴ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۷ تا ۲۱٫۹) بود (نسبت خطر ۰٫۰۶ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۰۳ تا ۰٫۱۲]). نمایه ایمنی با تحلیل‌های قبلی هم‌خوان بود. جهش‌های جدید مقاومت ALK در DNA توموری در گردش که در پایان درمان با لورلاتینیب جمع‌آوری شد، شناسایی نشد.

نتیجه‌گیری

پس از ۵ سال پیگیری، میانه PFS در گروه لورلاتینیب هنوز به دست نیامده است؛ این طولانی‌ترین PFS گزارش‌شده با هر درمان هدفمند مولکولی تک‌دارویی در NSCLC پیشرفته و در میان همه تومورهای جامد متاستاتیک است. این نتایج همراه با اثربخشی طولانی داخل جمجمه و نبود علامت ایمنی جدید، پیامدی بی‌سابقه برای بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته ALK مثبت است و معیار جدیدی برای درمان‌های هدفمند در سرطان تعیین می‌کند.

محدودیت‌ها

تحلیل ۵ ساله پس‌ازوقوع و به ارزیابی پژوهشگر است؛ مقایسه با کریزوتینیب (و نه آلکتینیب یا بریگاتینیب که استانداردهای فعلی‌اند) انجام شد؛ داده‌های بقای کلی هنوز نابالغ است؛ عوارض متابولیک و عصبی‌روانی نیاز به پایش دقیق دارند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.