کارآزمایی بالینیفاز ۳مولتیپل میلوما

دنوسوماب در برابر زولدرونیک اسید در درمان بیماری استخوانی میلوم مولتیپل تازه‌تشخیص‌داده‌شده: یک مطالعه فاز ۳ بین‌المللی، دوسوکور، دوگانه‌دامی (double-dummy)، تصادفی و کنترل‌شده

The Lancet Oncology · ۲۰۱۸۱۷۱۸ بیمار (۸۵۹ بیمار در هر گروه)
Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 studyRaje N, Terpos E, Willenbacher W, Shimizu K, García-Sanz R, Durie B, et al. The Lancet Oncology. 2018. 19:370-381
نوع مطالعه
کارآزمایی بالینی
فاز
فاز ۳
طراحی
کارآزمایی بین‌المللی، دوسوکور، دوگانه‌دامی (double-dummy)، تصادفی و کنترل‌شده با درمان فعال (عدم‌پایین‌تری)، در ۲۵۹ مرکز و ۲۹ کشور
حجم نمونه
۱۷۱۸ بیمار (۸۵۹ بیمار در هر گروه)
منبع
The Lancet Oncology · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی
NCT01345019

به زبان ساده

میلوم مولتیپل می‌تواند استخوان‌ها را ضعیف کند و باعث شکستگی یا فشار بر نخاع شود. در این مطالعه بزرگ، دو داروی محافظ استخوان یعنی دنوسوماب (تزریق زیرجلدی) و زولدرونیک اسید (تزریق وریدی) مقایسه شدند. دنوسوماب در پیشگیری از عوارض استخوانی کمتر از زولدرونیک اسید نبود. مشکلات کلیوی با دنوسوماب کمتر و کمبود کلسیم خون بیشتر گزارش شد.

نتایج کلیدی

نسبت مخاطره ۰٫۹۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۵ تا ۱٫۱۴)
زمان تا نخستین رویداد اسکلتی (دنوسوماب در برابر زولدرونیک اسید)
عدم‌پایین‌تری محقق شد؛ P عدم‌پایین‌تری = ۰٫۰۱۰
۸۵ بیمار (۱۰٪) در برابر ۱۴۶ بیمار (۱۷٪)
سمیت کلیوی
دنوسوماب در برابر زولدرونیک اسید
۱۴۴ بیمار (۱۷٪) در برابر ۱۰۶ بیمار (۱۲٪)
هیپوکلسمی
دنوسوماب در برابر زولدرونیک اسید
۳۵ بیمار (۴٪) در برابر ۲۴ بیمار (۳٪)
استئونکروز فک
P=۰٫۱۴۷؛ تفاوت معنی‌دار نبود

کارت دوز و برنامه درمان

زولدرونیک اسید

همه بیماران میلومای تازه‌تشخیص نیازمند درمان، با یا بدون ضایعه استخوانی (داروی ترجیحی IMWG)طول هر دوره: هر ۳ تا ۴ هفتهدر صفحه «مولتیپل میلوما» · دوز داروهای محافظ استخوان

همه بیماران میلومای تازه‌تشخیص نیازمند درمان، با یا بدون ضایعه استخوانی (داروی ترجیحی IMWG)

دارودوزروشزمان تجویز
زولدرونیک اسید۴ میلی‌گرم (کلیرانس کراتینین بیش از ۶۰)؛ ۵۰ تا ۶۰: ۳٫۵ میلی‌گرم؛ ۴۰ تا ۴۹: ۳٫۳ میلی‌گرم؛ ۳۰ تا ۳۹: ۳ میلی‌گرموریدی (دست‌کم ۱۵ دقیقه)هر ۳ تا ۴ هفته
طول هر دوره
هر ۳ تا ۴ هفته
مدت درمان
طبق رهنمود IMWG

دوز و تعدیل کلیوی از برچسب FDA: کراتینین پیش از هر دوز اندازه‌گیری شود و در بدترشدن عملکرد کلیه درمان قطع شود؛ در نارسایی شدید کلیه توصیه نمی‌شود؛ مکمل کلسیم ۵۰۰ میلی‌گرم و مولتی‌ویتامین حاوی ۴۰۰ واحد ویتامین D روزانه. جایگاه از رهنمود IMWG. پیش از شروع، معاینه دندان‌پزشکی و پرهیز از اقدامات تهاجمی دندانی در طول درمان (خطر استئونکروز فک)؛ در کارآزمایی مقایسه‌ای، استئونکروز فک با دنوزوماب و زولدرونیک اسید ۴٪ و ۳٪ بود.

در صفحه «مولتیپل میلوما» · دوز داروهای محافظ استخوان

دنوزوماب

میلوما با بیماری استخوانی؛ گزینه مناسب به‌ویژه در نارسایی کلیهطول هر دوره: هر ۴ هفتهدر صفحه «مولتیپل میلوما» · دوز داروهای محافظ استخوان

میلوما با بیماری استخوانی؛ گزینه مناسب به‌ویژه در نارسایی کلیه

دارودوزروشزمان تجویز
دنوزوماب۱۲۰ میلی‌گرمزیرجلدیهر ۴ هفته
طول هر دوره
هر ۴ هفته
مدت درمان
طبق رهنمود IMWG

دوز از برچسب FDA؛ کلسیم و ویتامین D برای پیشگیری یا درمان هیپوکلسمی. در کارآزمایی مقایسه‌ای (دنوزوماب ۱۲۰ میلی‌گرم زیرجلدی در برابر زولدرونیک اسید ۴ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته)، دنوزوماب هم‌ارز بود، سمیت کلیوی کمتری (۱۰٪ در برابر ۱۷٪) ولی هیپوکلسمی بیشتری داشت. جایگاه از رهنمود IMWG.

در صفحه «مولتیپل میلوما» · دوز داروهای محافظ استخوان

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱دنوسوماب

دنوسوماب (denosumab) ۱۲۰ میلی‌گرم زیرجلدی به‌علاوه دارونمای وریدی، هر ۴ هفته. درمان خط اول ضدمیلوم به انتخاب پژوهشگر نیز دریافت شد.

۲زولدرونیک اسید

زولدرونیک اسید (zoledronic acid) ۴ میلی‌گرم وریدی به‌علاوه دارونمای زیرجلدی، هر ۴ هفته. درمان خط اول ضدمیلوم به انتخاب پژوهشگر نیز دریافت شد.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر مبتلا به میلوم مولتیپل علامت‌دار تازه‌تشخیص‌داده‌شده که دست‌کم یک ضایعه لیتیک استخوانی مستند داشتند. تصادفی‌سازی بر اساس قصد انجام پیوند اتولوگ، نوع درمان ضدمیلوم، مرحله ISS، رویدادهای اسکلتی قبلی و منطقه جغرافیایی طبقه‌بندی شد.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه: عدم‌پایین‌تری دنوسوماب نسبت به زولدرونیک اسید از نظر زمان تا نخستین رویداد اسکلتی (skeletal-related event) در مجموعه تحلیل کامل (همه بیماران تصادفی‌شده). نقاط پایانی ایمنی در مجموعه تحلیل ایمنی (همه بیماران تصادفی‌شده که دست‌کم یک دوز داروی فعال مطالعه را دریافت کردند) تحلیل شد.

ایمنی و عوارض

۱۷۰۲ بیمار دست‌کم یک دوز داروی مطالعه را دریافت کردند (۸۵۰ بیمار دنوسوماب و ۸۵۲ بیمار زولدرونیک اسید). شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بدتر (دنوسوماب در برابر زولدرونیک اسید): نوتروپنی (۱۲۶ بیمار [۱۵٪] در برابر ۱۲۵ [۱۵٪])، ترومبوسیتوپنی (۱۲۰ [۱۴٪] در برابر ۱۰۳ [۱۲٪])، کم‌خونی (۱۰۰ [۱۲٪] در برابر ۸۵ [۱۰٪])، نوتروپنی تب‌دار (۹۶ [۱۱٪] در برابر ۸۷ [۱۰٪]) و پنومونی (۶۵ [۸٪] در برابر ۷۰ [۸٪]). شایع‌ترین عارضه جدی در هر دو گروه پنومونی بود (۷۱ [۸٪] در برابر ۶۹ [۸٪]). یک بیمار در گروه زولدرونیک اسید بر اثر ایست قلبی که مرتبط با درمان تلقی شد، فوت کرد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس نتایج این مطالعه، دنوسوماب می‌تواند گزینه‌ای اضافی در درمان استاندارد بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل همراه با بیماری استخوانی باشد. وضعیت دقیق آن در رهنمودهای بالینی و مجوزهای دارویی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

میلوم مولتیپل با تولید پاراپروتئین مونوکلونال و ضایعات استئولیتیک مشخص می‌شود که معمولاً به رویدادهای اسکلتی (فشار بر نخاع، شکستگی پاتولوژیک، یا جراحی یا پرتودرمانی برای استخوان درگیر) منجر می‌شوند. دنوسوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال هدفگیرنده RANKL، رویدادهای اسکلتی مرتبط با ضایعات یا متاستازهای استخوانی را در بیماران مبتلا به تومورهای solid پیشرفته کاهش می‌دهد. هدف این مطالعه ارزیابی کارایی و ایمنی دنوسوماب در مقایسه با زولدرونیک اسید برای پیشگیری از رویدادهای اسکلتی در بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل تازه‌تشخیص‌داده‌شده بود.

روش‌ها

در این مطالعه فاز ۳ بین‌المللی، دوسوکور، دوگانه‌دامی، تصادفی و کنترل‌شده با درمان فعال، بیماران ۱۸ سال و بالاتر مبتلا به میلوم مولتیپل علامت‌دار تازه‌تشخیص‌داده‌شده با دست‌کم یک ضایعه لیتیک استخوانی مستند، در ۲۵۹ مرکز و ۲۹ کشور، به نسبت ۱:۱ (به‌صورت مرکزی، با سامانه پاسخ صوتی تعاملی و فهرست تصادفی‌سازی بلوک جایگشتی طبقه‌بندی‌شده ثابت با اندازه بلوک چهار) به دو گروه تقسیم شدند: دنوسوماب ۱۲۰ میلی‌گرم زیرجلدی به‌علاوه دارونمای وریدی هر ۴ هفته، یا زولدرونیک اسید ۴ میلی‌گرم وریدی به‌علاوه دارونمای زیرجلدی هر ۴ هفته (هر دو گروه درمان خط اول ضدمیلوم به انتخاب پژوهشگر را نیز دریافت کردند). طبقه‌بندی بر اساس قصد انجام پیوند اتولوگ، درمان ضدمیلوم، مرحله سیستم مرحله‌بندی بین‌المللی (ISS)، رویدادهای اسکلتی قبلی و منطقه انجام شد. تیم بالینی مطالعه و بیماران نسبت به تخصیص درمان کورسازی شدند. نقطه پایانی اولیه، عدم‌پایین‌تری دنوسوماب نسبت به زولدرونیک اسید از نظر زمان تا نخستین رویداد اسکلتی در مجموعه تحلیل کامل (همه بیماران تصادفی‌شده) بود. همه نقاط پایانی ایمنی در مجموعه تحلیل ایمنی که شامل همه بیماران تصادفی‌شده‌ای است که دست‌کم یک دوز داروی فعال مطالعه را دریافت کردند، تحلیل شد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شماره NCT01345019 ثبت شده است.

یافته‌ها

از ۱۷ مه ۲۰۱۲ تا ۲۹ مارس ۲۰۱۶، ۱۷۱۸ بیمار وارد مطالعه شدند و ۸۵۹ نفر در هر گروه درمانی تصادفی‌سازی شدند. مطالعه به نقطه پایانی اولیه دست یافت؛ دنوسوماب از نظر زمان تا نخستین رویداد اسکلتی نسبت به زولدرونیک اسید عدم‌پایین‌تر بود (نسبت مخاطره ۰٫۹۸، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۵ تا ۱٫۱۴؛ P عدم‌پایین‌تری = ۰٫۰۱۰). ۱۷۰۲ بیمار دست‌کم یک دوز داروی مورد بررسی را دریافت کردند و وارد تحلیل ایمنی شدند (۸۵۰ بیمار دریافت‌کننده دنوسوماب و ۸۵۲ بیمار دریافت‌کننده زولدرونیک اسید). شایع‌ترین عوارض ناشی از درمان درجه ۳ یا بدتر برای دنوسوماب و زولدرونیک اسید به‌ترتیب عبارت بودند از نوتروپنی (۱۲۶ [۱۵٪] در برابر ۱۲۵ [۱۵٪])، ترومبوسیتوپنی (۱۲۰ [۱۴٪] در برابر ۱۰۳ [۱۲٪])، کم‌خونی (۱۰۰ [۱۲٪] در برابر ۸۵ [۱۰٪])، نوتروپنی تب‌دار (۹۶ [۱۱٪] در برابر ۸۷ [۱۰٪]) و پنومونی (۶۵ [۸٪] در برابر ۷۰ [۸٪]). سمیت کلیوی در ۸۵ بیمار (۱۰٪) گروه دنوسوماب در برابر ۱۴۶ بیمار (۱۷٪) گروه زولدرونیک اسید گزارش شد؛ عوارض هیپوکلسمی در ۱۴۴ بیمار (۱۷٪) در برابر ۱۰۶ بیمار (۱۲٪) گزارش شد. بروز استئونکروز فک بین گروه‌های دنوسوماب و زولدرونیک اسید تفاوت معنی‌داری نداشت (۳۵ [۴٪] در برابر ۲۴ [۳٪]؛ P=۰٫۱۴۷). شایع‌ترین عارضه جدی در هر دو گروه درمانی پنومونی بود (۷۱ [۸٪] در برابر ۶۹ [۸٪]). یک بیمار در گروه زولدرونیک اسید بر اثر ایست قلبی که مرتبط با درمان تلقی شد، فوت کرد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل تازه‌تشخیص‌داده‌شده، دنوسوماب از نظر زمان تا رویدادهای اسکلتی نسبت به زولدرونیک اسید عدم‌پایین‌تر بود. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد دنوسوماب می‌تواند گزینه‌ای اضافی در درمان استاندارد بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل همراه با بیماری استخوانی باشد.

منبع مالی: شرکت Amgen

محدودیت‌ها

چکیده به محدودیت‌های مطالعه اشاره نکرده است. مطالعه با حمایت مالی شرکت سازنده دنوسوماب (Amgen) انجام شد. جزئیات بیشتر در متن کامل مقاله است.

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.