کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

بلیناتوموماب در لوسمی لنفوبلاستیک حاد MRD منفی در بزرگسالان

N Engl J Med · ۲۰۲۴۴۸۸ بیمار ثبت‌نام‌شده؛ ۲۲۴ بیمار MRD منفی تصادفی‌سازی شدند (۱۱۲ در هر گروه)

Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in AdultsLitzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. N Engl J Med. 2024. 391:320-333

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: E1910
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، گروه همکاری ECOG-ACRIN (حمایت مؤسسه ملی سلامت آمریکا)
حجم نمونه: ۴۸۸ بیمار ثبت‌نام‌شده؛ ۲۲۴ بیمار MRD منفی تصادفی‌سازی شدند (۱۱۲ در هر گروه)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT02003222

به زبان ساده

حتی وقتی آزمایش‌های بسیار حساس هیچ اثری از لوسمی لنفوبلاستیک حاد نشان نمی‌دهند (MRD منفی)، بسیاری از بزرگسالان دچار عود می‌شوند. این مطالعه نشان داد که افزودن بلیناتوموماب — دارویی که سلول‌های ایمنی بیمار را به سمت سلول‌های لوسمی هدایت می‌کند — به شیمی‌درمانی تحکیمی، خطر مرگ را بیش از نصف کاهش می‌دهد. این دارو از طریق پمپ تزریق مداوم داده می‌شود و ممکن است عوارض عصبی مانند لرزش، گیجی یا مشکل گفتار ایجاد کند که معمولاً با قطع موقت دارو برطرف می‌شود.

نتایج کلیدی

۸۵٪ در برابر ۶۸٪

بقای کلی ۳ ساله

HR مرگ ۰٫۴۱ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۳ تا ۰٫۷۳)؛ P = 0.002؛ میانه پیگیری ۴۳ ماه

۸۰٪ در برابر ۶۴٪

بقای بدون عود ۳ ساله

HR عود یا مرگ ۰٫۵۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۲ تا ۰٫۸۷)

کارت دوز و برنامه درمان

بلیناتوموماب در تحکیم (E1910)

B-ALL فیلادلفیا منفی CD19 مثبت در مرحله تحکیم شیمی‌درمانی چندمرحله‌ای؛ در E1910 بزرگسالان ۳۰ تا ۷۰ ساله در CR یا CRi با MRD منفیطول هر دوره: هر ۴۲ روزدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در ALL فیلادلفیا منفی

B-ALL فیلادلفیا منفی CD19 مثبت در مرحله تحکیم شیمی‌درمانی چندمرحله‌ای؛ در E1910 بزرگسالان ۳۰ تا ۷۰ ساله در CR یا CRi با MRD منفی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
هر دوره بلیناتوموماب
بلیناتوموماب	۴۵ کیلوگرم یا بیشتر: ۲۸ میکروگرم در روز؛ کمتر از ۴۵ کیلوگرم: ۱۵ میکروگرم/مترمربع در روز (حداکثر ۲۸)	وریدی، انفوزیون مداوم با پمپ	روز ۱ تا ۲۸، سپس ۱۴ روز استراحت

طول هر دوره: هر ۴۲ روز
مدت درمان: در E1910: ۲ دوره بلیناتوموماب ← ۳ دوره شیمی‌درمانی تحکیمی ← دوره سوم بلیناتوموماب ← دوره چهارم شیمی‌درمانی ← دوره چهارم بلیناتوموماب؛ سپس نگه‌دارنده تا ۲٫۵ سال از شروع تشدید

پیش‌دارو: دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم وریدی در ۱ ساعت پیش از نخستین دوز هر دوره. بستری در ۳ روز اول دوره اول و ۲ روز اول دوره دوم توصیه می‌شود. پیشگیری داخل نخاعی پیش و در طول درمان. سایر برنامه‌های برچسب: ALL با MRD مثبت (≥۰٫۱٪): ۲۸ میکروگرم در روز، ۱ دوره القا + تا ۳ دوره تحکیم (پیش‌دارو پردنیزون ۱۰۰ میلی‌گرم وریدی)؛ ALL عودکرده یا مقاوم: دوره اول ۹ میکروگرم در روز در روز ۱ تا ۷ و ۲۸ میکروگرم در روز در روز ۸ تا ۲۸، سپس ۲۸ میکروگرم در روز تا ۲ دوره القا، ۳ دوره تحکیم و تا ۴ دوره ادامه (۲۸ روز انفوزیون + ۵۶ روز استراحت)، با بستری در ۹ روز اول.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در ALL فیلادلفیا منفی

بلیناتوموماب در ALL

B-ALL CD19 مثبت: تحکیم Ph منفی (E1910) یا عودکرده/مقاوم (TOWER)در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

B-ALL CD19 مثبت: تحکیم Ph منفی (E1910) یا عودکرده/مقاوم (TOWER)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تحکیم (E1910)
بلیناتوموماب	۴۵ کیلوگرم یا بیشتر: ۲۸ میکروگرم در روز (کمتر از ۴۵ کیلوگرم: ۱۵ میکروگرم/مترمربع در روز)	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۲۸، سپس ۱۴ روز استراحت
عودکرده/مقاوم، دوره ۱
بلیناتوموماب	۹ میکروگرم در روز، سپس ۲۸ میکروگرم در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۷، سپس روز ۸ تا ۲۸
عودکرده/مقاوم، دوره‌های بعد
بلیناتوموماب	۲۸ میکروگرم در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۲۸

طول هر دوره: هر ۴۲ روز (دوره‌های ادامه در عود: هر ۸۴ روز)
مدت درمان: E1910: ۴ دوره بلیناتوموماب لابه‌لای شیمی‌درمانی تحکیمی؛ عود: تا ۲ دوره القا، ۳ دوره تحکیم و ۴ دوره ادامه

پیش‌دارو با دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم پیش از نخستین دوز هر دوره، پیشگیری داخل نخاعی و بستری در روزهای اول (عود: ۹ روز اول دوره ۱)؛ هشدار جعبه‌ای سندرم آزادسازی سیتوکین و سمیت عصبی.

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱بلیناتوموماب + شیمی‌درمانی تحکیمی

بلیناتوموماب (Blinatumomab) ۲۸ میکروگرم در روز انفوزیون وریدی مداوم به مدت ۴ هفته، با ۲ هفته فاصله بین دوره‌ها (دوره ۴۲ روزه)؛ در مجموع ۴ دوره بلیناتوموماب لابه‌لای ۴ دوره شیمی‌درمانی تحکیمی (طبق برچسب FDA: ۲ دوره بلیناتوموماب ← ۳ دوره شیمی‌درمانی ← دوره سوم بلیناتوموماب ← دوره چهارم شیمی‌درمانی ← دوره چهارم بلیناتوموماب). بیمارانی که پیوند نشدند نگه‌دارنده را تا ۲٫۵ سال از شروع تشدید ادامه دادند.

اسکلت شیمی‌درمانی بر پایه UKALL XII/E2993 با تغییرات شبه‌کودکان (دوز کمتر دانوروبیسین، پگ‌آسپاراژیناز به‌جای آسپاراژیناز E. coli، دگزامتازون به‌جای پردنیزون)؛ مرحله تشدید شامل متوترکسات وریدی با دوز بالا و پگ‌آسپاراژیناز. طبق برچسب: پیش‌دارو دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم وریدی پیش از نخستین دوز هر دوره، بستری در ۳ روز اول دوره ۱ و ۲ روز اول دوره ۲، و پیشگیری داخل نخاعی. جزئیات دوز شیمی‌درمانی در پروتکل مقاله.

۲شیمی‌درمانی تحکیمی به‌تنهایی

همان ۴ دوره شیمی‌درمانی تحکیمی و سپس نگه‌دارنده تا ۲٫۵ سال از شروع تشدید؛ جزئیات دوز در پروتکل مقاله.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله در PMC (PMC11334054)، بخش روش‌ها، و برچسب FDA بلیناتوموماب (DailyMed؛ بخش ۱۴٫۳ ترتیب دوره‌ها، پیش‌دارو و بستری)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۳۰ تا ۷۰ ساله مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد پیش‌ساز B (BCP-ALL) با BCR::ABL1 منفی که پس از شیمی‌درمانی القایی و تشدید، در بهبودی با بیماری باقیمانده اندک (MRD) منفی (کمتر از ۰٫۰۱٪ سلول لوسمیک در مغز استخوان با فلوسیتومتری) بودند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی.

پیامد ثانویه: بقای بدون عود.

ایمنی و عوارض

رویدادهای عصبی-روانپزشکی در گروه بلیناتوموماب بیشتر بود: عارضه عصبی یا روانپزشکی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۲۳٪ بیماران گروه بلیناتوموماب در برابر ۵٪ گروه شیمی‌درمانی (P<0.001؛ متن کامل مقاله).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این مطالعه، FDA در ژوئن ۲۰۲۴ بلیناتوموماب را برای درمان تحکیمی BCP-ALL با CD19 مثبت و کروموزوم فیلادلفیا منفی در بزرگسالان و کودکان یک ماهه و بزرگ‌تر، صرف‌نظر از وضعیت MRD، تأیید کرد. افزودن بلیناتوموماب به تحکیم در بزرگسالان مبتلا به ALL فیلادلفیا منفی اکنون به استاندارد درمان تبدیل شده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بسیاری از بزرگسالان مسن‌تر مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد پیش‌ساز B (BCP-ALL)، با وجود دستیابی به بهبودی کامل با بیماری باقیمانده قابل‌اندازه‌گیری (MRD) منفی با شیمی‌درمانی ترکیبی، دچار عود می‌شوند. افزودن بلیناتوموماب (blinatumomab)، یک مولکول دوویژگی درگیرکننده سلول T که برای درمان BCP-ALL عودکرده، مقاوم و MRD مثبت تأیید شده است، ممکن است در بیماران دارای بهبودی MRD منفی نیز مؤثر باشد.

روش‌ها

در یک کارآزمایی فاز ۳، بیماران ۳۰ تا ۷۰ ساله مبتلا به BCP-ALL با BCR::ABL1 منفی (:: نشان‌دهنده ادغام ژنی) را که پس از شیمی‌درمانی القایی و تشدید در بهبودی MRD منفی بودند (تعریف‌شده به‌صورت کمتر از ۰٫۰۱٪ سلول لوسمیک در مغز استخوان با فلوسیتومتری)، به‌طور تصادفی به دریافت چهار چرخه بلیناتوموماب علاوه بر چهار چرخه شیمی‌درمانی تحکیمی یا دریافت چهار چرخه شیمی‌درمانی تحکیمی به‌تنهایی اختصاص دادیم. پیامد اصلی بقای کلی و بقای بدون عود پیامد ثانویه بود.

نتایج

کمیته پایش داده‌ها و ایمنی نتایج سومین تحلیل میانی اثربخشی را بررسی کرد و گزارش آن‌ها را توصیه نمود. بهبودی کامل با یا بدون بازگشت کامل شمارش خونی در ۳۹۵ نفر از ۴۸۸ بیمار ثبت‌نام‌شده (۸۱٪) مشاهده شد. از ۲۲۴ بیمار با وضعیت MRD منفی، ۱۱۲ نفر به هر گروه اختصاص یافتند. ویژگی‌های بیماران بین گروه‌ها متعادل بود. در میانه پیگیری ۴۳ ماه، برتری گروه بلیناتوموماب نسبت به گروه شیمی‌درمانی تنها از نظر بقای کلی مشاهده شد (در ۳ سال: ۸۵٪ در برابر ۶۸٪؛ نسبت خطر مرگ ۰٫۴۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۳ تا ۰٫۷۳؛ P = 0.002) و بقای بدون عود ۳ ساله با بلیناتوموماب ۸۰٪ و با شیمی‌درمانی تنها ۶۴٪ بود (نسبت خطر عود یا مرگ ۰٫۵۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۲ تا ۰٫۸۷). بروز رویدادهای عصبی-روانپزشکی در گروه بلیناتوموماب بیشتر از گروه شیمی‌درمانی تنها گزارش شد.

نتیجه‌گیری

افزودن بلیناتوموماب به شیمی‌درمانی تحکیمی در بیماران بزرگسال در بهبودی MRD منفی از BCP-ALL، بقای کلی را به‌طور معناداری بهبود داد. (با حمایت مالی مؤسسه‌های ملی سلامت آمریکا و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه E1910: NCT02003222.)

محدودیت‌ها

مطالعه باز (بدون کورسازی) بود و نتایج بر اساس تحلیل میانی گزارش شد. بیماران زیر ۳۰ سال و بالای ۷۰ سال و ALL فیلادلفیا مثبت وارد نشدند. رژیم شیمی‌درمانی پایه (مشابه E2993) با رژیم‌های الهام‌گرفته از پروتکل‌های کودکان که امروز در بزرگسالان جوان استفاده می‌شود متفاوت است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.