قطع درمان با مهارکننده‌های تیروزین کیناز در لوسمی میلوئید مزمن: تحلیل میان‌دوره‌ای از پیش تعیین‌شده یک کارآزمایی آینده‌نگر، چندمرکزی و غیرتصادفی
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- EURO-SKI
- طراحی
- کارآزمایی آینده‌نگر، چندمرکزی و غیرتصادفی (تحلیل میان‌دوره‌ای از پیش تعیین‌شده) در ۶۱ مرکز اروپایی در ۱۱ کشور
- حجم نمونه
- ۷۵۸ بیمار ثبت‌نام‌شده (از ۸۶۸ بیمار بررسی‌شده)؛ ۷۵۵ بیمار قابل ارزیابی از نظر پاسخ مولکولی
- منبع
- The Lancet Oncology · ۲۰۱۸
- شناسه کارآزمایی
- NCT01596114
به زبان ساده
در برخی بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن که سال‌ها با داروهای مهارکننده تیروزین کیناز درمان شده‌اند و بیماری‌شان در آزمایش‌های مولکولی به سطح بسیار پایینی رسیده است، می‌توان دارو را قطع کرد. در این مطالعه حدود نیمی از بیماران دو سال پس از قطع دارو همچنان بدون عود مولکولی بودند. در بقیه بیماران، پاسخ مولکولی از دست رفت و درمان دوباره شروع شد. قطع دارو فقط باید با نظر پزشک و با پایش منظم آزمایش‌های مولکولی انجام شود.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
بدون داروی جدید: قطع کامل مهارکننده تیروزین‌کیناز (TKI) در بیماران با دست‌کم ۳ سال درمان و دست‌کم ۱ سال پاسخ مولکولی عمیق (دست‌کم MR4، تأییدشده در آزمایشگاه استانداردشده EUTOS) و پایش مولکولی منظم BCR::ABL1؛ قطع تا زمان از دست رفتن پاسخ مولکولی عمده (MMR) ادامه می‌یافت و پس از آن TKI از سر گرفته می‌شد.
منبع جزئیات رژیم درمانی: مداخله: قطع درمان (بدون داروی جدید)؛ چکیده مقاله و ClinicalTrials.gov NCT01596114 (معیارهای ورود و قاعده ازسرگیری درمان پس از از دست رفتن MMR)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران ۱۸ سال و بالاتر مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن (CML) در فاز مزمن که حداقل ۳ سال هر نوع مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) دریافت کرده بودند (در خط اول، یا در خط دوم به‌علت سمیت خط اول، یا ترکیبی؛ بدون شکست درمان بر اساس توصیه‌های ELN) و حداقل ۱ سال پاسخ مولکولی عمیق تأییدشده داشتند. سابقه یا برنامه پیوند آلوژنیک سلول بنیادی از معیارهای خروج بود (ClinicalTrials.gov).
نقاط پایانی
نقطه پایانی اولیه: بقای بدون عود مولکولی، تعریف‌شده بر اساس از دست رفتن پاسخ مولکولی عمده (MMR؛ BCR-ABL1 بیش از ۰٫۱٪ در مقیاس بین‌المللی) و ارزیابی‌شده در همه بیماران دارای حداقل یک نتیجه مولکولی.
نقاط پایانی ثانویه: تحلیل پیش‌آگهی عوامل مؤثر بر حفظ MMR در ۶ ماهگی در نمونه‌های یادگیری و اعتبارسنجی، و اثر هزینه‌ای قطع درمان با TKI. از دست رفتن پاسخ خونی، پیشرفت به فاز تسریع‌شده یا بحران بلاستی به‌عنوان عارضه جدی در نظر گرفته شد.
ایمنی و عوارض
هیچ عارضه جدی گزارش نشد. مرگ‌های ثبت‌شده به دلایل نامرتبط با لوسمی میلوئید مزمن بودند (انفارکتوس میوکارد، سرطان ریه، سرطان کلیه و نارسایی قلبی).
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
این مطالعه نشان می‌دهد که قطع TKI در بیماران منتخب با پاسخ مولکولی عمیق پایدار شدنی است و می‌تواند عوارض درمان و هزینه‌ها را کاهش دهد؛ به‌ویژه در بیمارانی که مدت طولانی‌تری در پاسخ مولکولی عمیق بوده‌اند. بر اساس چکیده، این نتایج مربوط به تحلیل میان‌دوره‌ای یک مطالعه غیرتصادفی است. وضعیت توصیه در رهنمودهای بالینی و ملاحظات اجرایی (مانند پایش مولکولی منظم و شروع مجدد درمان) باید جداگانه بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKI) بقای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن را بهبود داده‌اند. بسیاری از بیماران پاسخ مولکولی عمیق دارند که پیش‌نیاز قطع درمان با TKI است. هدف ما تعیین شرایط دقیق برای توقف درمان بود.
روش‌ها
در این کارآزمایی آینده‌نگر و غیرتصادفی، بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن را در ۶۱ مرکز اروپایی در ۱۱ کشور وارد کردیم. بیماران واجد شرایط مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن در فاز مزمن بودند، حداقل ۳ سال هر نوع TKI دریافت کرده بودند (بدون شکست درمان بر اساس توصیه‌های ELN [European LeukemiaNet]) و حداقل ۱ سال پاسخ مولکولی عمیق تأییدشده داشتند. نقطه پایانی اولیه بقای بدون عود مولکولی بود که با از دست رفتن پاسخ مولکولی عمده (MMR؛ بیش از ۰٫۱٪ BCR-ABL1 در مقیاس بین‌المللی) تعریف می‌شد و در همه بیماران دارای حداقل یک نتیجه مولکولی ارزیابی شد. نقاط پایانی ثانویه عبارت بودند از تحلیل پیش‌آگهی عوامل مؤثر بر حفظ MMR در ۶ ماهگی در نمونه‌های یادگیری و اعتبارسنجی، و اثر هزینه‌ای قطع درمان با TKI. از دست رفتن پاسخ خونی، پیشرفت به لوسمی میلوئید مزمن فاز تسریع‌شده یا بحران بلاستی را عارضه جدی در نظر گرفتیم. این مطالعه نتایج تحلیل میان‌دوره‌ای از پیش تعیین‌شده را ارائه می‌کند که پس از مشخص شدن وضعیت بقای بدون عود مولکولی ۶ ماهه برای ۲۰۰ بیمار انجام شد. مطالعه ادامه دارد و در ClinicalTrials.gov با شماره NCT01596114 ثبت شده است.
یافته‌ها
بین ۳۰ مه ۲۰۱۲ و ۳ دسامبر ۲۰۱۴، ۸۶۸ بیمار مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن از نظر واجد شرایط بودن بررسی شدند که ۷۵۸ نفر وارد مطالعه شدند. پیگیری میانه ۷۵۵ بیمار قابل ارزیابی از نظر پاسخ مولکولی ۲۷ ماه بود (دامنه بین‌چارکی ۲۱ تا ۳۴). بقای بدون عود مولکولی این بیماران در ۶ ماهگی ۶۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۷ تا ۶۴) و در ۲۴ ماهگی ۵۰٪ (۴۶ تا ۵۴) بود. از این ۷۵۵ بیمار، ۳۷۱ نفر (۴۹٪) پس از قطع TKI، MMR را از دست دادند، چهار نفر (۱٪) در حالت MMR به دلایل نامرتبط با لوسمی میلوئید مزمن (انفارکتوس میوکارد، سرطان ریه، سرطان کلیه و نارسایی قلبی) فوت کردند و ۱۳ نفر (۲٪) در حالت MMR دوباره درمان با TKI را شروع کردند. شش بیمار دیگر (۱٪) در فاز مزمن لوسمی میلوئید مزمن پس از از دست رفتن MMR و شروع مجدد TKI به دلایل نامرتبط با لوسمی میلوئید مزمن فوت کردند و دو بیمار (کمتر از ۱٪) علی‌رغم شروع مجدد TKI، MMR را از دست دادند. در تحلیل پیش‌آگهی در ۴۰۵ بیمار که ایماتینیب را به‌عنوان درمان خط اول دریافت کرده بودند (نمونه یادگیری)، مدت طولانی‌تر درمان (نسبت شانس [OR] به ازای هر سال ۱٫۱۴ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۰۵ تا ۱٫۲۳]؛ p=۰٫۰۰۱۰) و مدت طولانی‌تر پاسخ مولکولی عمیق (۱٫۱۳ [۱٫۰۴ تا ۱٫۲۳]؛ p=۰٫۰۰۳۲) با افزایش احتمال حفظ MMR در ۶ ماهگی همراه بود. OR مربوط به مدت پاسخ مولکولی عمیق در نمونه اعتبارسنجی شامل ۱۷۱ بیمار که هر TKI را به‌عنوان درمان خط اول دریافت کرده بودند تکرار شد، هرچند این ارتباط معنی‌دار نبود (۱٫۱۳ [۰٫۹۸ تا ۱٫۲۹]؛ p=۰٫۰۸). قطع TKI با صرفه‌جویی قابل‌توجه هزینه (برآورد ۲۲ میلیون یورو) همراه بود. هیچ عارضه جدی گزارش نشد.
نتیجه‌گیری
بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن که به پاسخ مولکولی عمیق رسیده‌اند، بقای بدون عود مولکولی خوبی دارند. قطع TKI باید برای این بیماران، به‌ویژه آن‌هایی که مدت طولانی در پاسخ مولکولی عمیق بوده‌اند، در نظر گرفته شود. توقف درمان می‌تواند بیماران را از عوارض جانبی ناشی از درمان رها کند و هزینه‌های سلامت را کاهش دهد.
منابع مالی
بنیاد ELN و مؤسسه ملی سرطان فرانسه.
محدودیت‌ها
مطالعه غیرتصادفی و بدون گروه شاهد است و نتایج آن مربوط به تحلیل میان‌دوره‌ای است؛ مطالعه همچنان ادامه دارد. در نمونه اعتبارسنجی، ارتباط مدت پاسخ مولکولی عمیق با حفظ MMR معنی‌دار نبود (p=۰٫۰۸).
این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.