کارآزمایی بالینی

ادوکسابان برای درمان ترومبوآمبولی وریدی مرتبط با سرطان

N Engl J Med · ۲۰۱۸۱۰۵۰ بیمار تصادفی‌شده (۱۰۴۶ بیمار در تحلیل قصد درمان اصلاح‌شده: ۵۲۲ ادوکسابان، ۵۲۴ دالتپارین)

Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous ThromboembolismRaskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al. N Engl J Med. 2018. 378:615-624

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: Hokusai VTE Cancer
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (open-label) با طراحی غیرفروتری
حجم نمونه: ۱۰۵۰ بیمار تصادفی‌شده (۱۰۴۶ بیمار در تحلیل قصد درمان اصلاح‌شده: ۵۲۲ ادوکسابان، ۵۲۴ دالتپارین)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT02073682

به زبان ساده

درمان استاندارد لخته خون در بیماران سرطانی تا زمان این مطالعه، تزریق روزانه هپارین با وزن مولکولی کم (مانند دالتپارین) بود. در این مطالعه بیش از ۱۰۰۰ بیمار یا پس از دست‌کم ۵ روز تزریق هپارین، قرص ادوکسابان روزانه گرفتند، یا تزریق روزانه دالتپارین را دریافت کردند. از نظر مجموع عود لخته و خونریزی جدی، قرص ادوکسابان از تزریق دالتپارین بدتر نبود. عود لخته با ادوکسابان کمتر بود (۷٫۹٪ در برابر ۱۱٫۳٪)، اما خونریزی جدی بیشتر بود (۶٫۹٪ در برابر ۴٫۰٪). انتخاب بین قرص و تزریق به نوع سرطان، خطر خونریزی و سایر داروهای شما بستگی دارد و باید با پزشک تصمیم گرفته شود.

نتایج کلیدی

۱۲٫۸٪ در برابر ۱۳٫۵٪

عود ترومبوآمبولی وریدی یا خونریزی عمده در ۱۲ ماه (پیامد اصلی)

۶۷ از ۵۲۲ بیمار با ادوکسابان در برابر ۷۱ از ۵۲۴ با دالتپارین؛ HR ۰٫۹۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۰ تا ۱٫۳۶)؛ P=0.006 برای غیرفروتری؛ P=0.87 برای برتری

۷٫۹٪ در برابر ۱۱٫۳٪

عود ترومبوآمبولی وریدی

۴۱ بیمار با ادوکسابان در برابر ۵۹ با دالتپارین؛ تفاوت خطر منفی ۳٫۴ واحد درصد (فاصله اطمینان ۹۵٪: منفی ۷٫۰ تا ۰٫۲)

۶٫۹٪ در برابر ۴٫۰٪

خونریزی عمده

۳۶ بیمار با ادوکسابان در برابر ۲۱ با دالتپارین؛ تفاوت خطر ۲٫۹ واحد درصد (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱ تا ۵٫۶)

کارت دوز و برنامه درمان

ادوکسابان پس از LMWH (Hokusai VTE Cancer)

VTE مرتبط با سرطان در بیمار بدون خطر بالای خونریزی گوارشی، پس از دست‌کم ۵ روز ضدانعقاد تزریقیطول هر دوره: روزانهدر صفحه «ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان» · درمان VTE مرتبط با سرطان

VTE مرتبط با سرطان در بیمار بدون خطر بالای خونریزی گوارشی، پس از دست‌کم ۵ روز ضدانعقاد تزریقی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
روز ۱ تا دست‌کم ۵
LMWH	دوز درمانی	زیرجلدی	دست‌کم ۵ روز (برچسب: ۵ تا ۱۰ روز)
پس از آن
ادوکسابان	۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز (۳۰ میلی‌گرم در CrCl ۱۵ تا ۵۰، وزن ≤۶۰ کیلوگرم یا مصرف برخی مهارکننده‌های P-gp)	خوراکی، با یا بدون غذا	پیوسته

طول هر دوره: روزانه
مدت درمان: در کارآزمایی دست‌کم ۶ و حداکثر ۱۲ ماه

دوز و معیار کاهش دوز از برچسب ادوکسابان است. در Hokusai VTE Cancer عود کمتر (۷٫۹٪ در برابر ۱۱٫۳٪) اما خونریزی عمده بیشتر (۶٫۹٪ در برابر ۴٫۰٪) از دالتپارین بود؛ افزایش خونریزی عمدتاً گوارشی و در سرطان‌های گوارشی بود و سرطان پیشرفته و هموگلوبین پایین با خونریزی گوارشی همراه بودند.

در صفحه «ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان» · درمان VTE مرتبط با سرطان

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱هپارین با وزن مولکولی کم و سپس ادوکسابان (edoxaban)

هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH) دست‌کم به مدت ۵ روز، سپس ادوکسابان (edoxaban) خوراکی ۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز. مدت درمان دست‌کم ۶ ماه و حداکثر ۱۲ ماه. نوع و دوز هپارین در دوره اولیه و معیارهای کاهش دوز ادوکسابان در خود کارآزمایی: جزئیات بیشتر در متن کامل مقاله.

برچسب FDA ادوکسابان (SAVAYSA): دوز توصیه‌شده ۶۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز پس از ۵ تا ۱۰ روز درمان اولیه با یک ضدانعقاد تزریقی است؛ در بیماران با کلیرانس کراتینین (CrCL) ۱۵ تا ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه، وزن ۶۰ کیلوگرم یا کمتر، یا مصرف هم‌زمان برخی مهارکننده‌های P-gp، دوز به ۳۰ میلی‌گرم یک بار در روز کاهش می‌یابد.

۲دالتپارین (گروه مقایسه)

دالتپارین (dalteparin) زیرجلدی ۲۰۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در روز به مدت ۱ ماه، سپس ۱۵۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم یک بار در روز. مدت درمان دست‌کم ۶ ماه و حداکثر ۱۲ ماه.

برچسب FDA دالتپارین (FRAGMIN)، ترومبوآمبولی وریدی در بیماران سرطانی: ۲۰۰ واحد به ازای هر کیلوگرم وزن کل بدن زیرجلدی یک بار در روز در ۳۰ روز نخست و سپس حدود ۱۵۰ واحد به ازای هر کیلوگرم یک بار در روز در ماه‌های ۲ تا ۶؛ دوز کل روزانه نباید از ۱۸٬۰۰۰ واحد بیشتر شود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (N Engl J Med ۲۰۱۸)؛ دوز توصیه‌شده و معیار کاهش دوز از برچسب FDA ادوکسابان (SAVAYSA، DailyMed، بخش ۲٫۲)؛ دوز وزنی و سقف دوز روزانه از برچسب FDA دالتپارین (FRAGMIN، DailyMed، بخش ۲٫۳)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان با ترومبوآمبولی وریدی (VTE) حاد علامت‌دار یا اتفاقی (incidental). سایر معیارهای ورود در چکیده ذکر نشده است.

نقاط پایانی

پیامد اصلی (غیرفروتری): ترکیبی از عود ترومبوآمبولی وریدی یا خونریزی عمده در طول ۱۲ ماه پس از تصادفی‌سازی، صرف‌نظر از مدت درمان.

اجزای پیامد اصلی که جداگانه گزارش شدند: عود ترومبوآمبولی وریدی و خونریزی عمده.

ایمنی و عوارض

خونریزی عمده در ۳۶ بیمار (۶٫۹٪) گروه ادوکسابان و ۲۱ بیمار (۴٫۰٪) گروه دالتپارین رخ داد (تفاوت خطر ۲٫۹ واحد درصد؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱ تا ۵٫۶). محل خونریزی‌ها و سایر عوارض جانبی در چکیده گزارش نشده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی نشان داد ادوکسابان خوراکی (پس از دست‌کم ۵ روز هپارین با وزن مولکولی کم) از نظر پیامد مرکب عود ترومبوآمبولی وریدی یا خونریزی عمده نسبت به دالتپارین غیرفروتر است، با عود کمتر اما خونریزی عمده بیشتر. به‌روزرسانی ۲۰۲۰ رهنمود ASCO گزارش کرد که ادوکسابان و ریواروکسابان در سرطان‌های دستگاه گوارش و احتمالاً دستگاه ادراری‌تناسلی خطر خونریزی بیشتری نسبت به هپارین با وزن مولکولی کم دارند (Key NS و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۰). رهنمود بین‌المللی ITAC ۲۰۲۲ داروهای ضدانعقاد خوراکی مستقیم (ریواروکسابان، آپیکسابان، ادوکسابان) را برای ترومبوز مرتبط با سرطان در بیماران با کلیرانس کراتینین ≥۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه که در معرض خطر بالای خونریزی گوارشی یا ادراری‌تناسلی نیستند و تداخل دارویی قوی ندارند توصیه می‌کند (درجه 1A) و در سرطان‌های گوارشی، به‌ویژه دستگاه گوارش فوقانی، احتیاط را لازم می‌داند (Farge D و همکاران، Lancet Oncol ۲۰۲۲). دوز ادوکسابان در این کارآزمایی (۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز پس از دست‌کم ۵ روز هپارین با وزن مولکولی کم) با دوز توصیه‌شده در برچسب FDA ادوکسابان (SAVAYSA؛ ۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز پس از ۵ تا ۱۰ روز درمان اولیه با ضدانعقاد تزریقی) هم‌خوان است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH) درمان استاندارد ترومبوآمبولی وریدی (VTE) مرتبط با سرطان است. نقش درمان با داروهای ضدانعقاد خوراکی مستقیم روشن نیست.

روش‌ها

در این کارآزمایی باز (open-label) با طراحی غیرفروتری، بیماران مبتلا به سرطان را که ترومبوآمبولی وریدی حاد علامت‌دار یا اتفاقی داشتند، به‌طور تصادفی به یکی از دو گروه اختصاص دادیم: هپارین با وزن مولکولی کم دست‌کم به مدت ۵ روز و سپس ادوکسابان (edoxaban) خوراکی با دوز ۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز (گروه ادوکسابان)، یا دالتپارین (dalteparin) زیرجلدی با دوز ۲۰۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در روز به مدت ۱ ماه و سپس دالتپارین با دوز ۱۵۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم یک بار در روز (گروه دالتپارین). درمان دست‌کم به مدت ۶ ماه و حداکثر تا ۱۲ ماه ادامه یافت. پیامد اصلی، ترکیبی از عود ترومبوآمبولی وریدی یا خونریزی عمده در طول ۱۲ ماه پس از تصادفی‌سازی، صرف‌نظر از مدت درمان، بود.

نتایج

از ۱۰۵۰ بیماری که تصادفی‌سازی شدند، ۱۰۴۶ نفر در تحلیل قصد درمان اصلاح‌شده وارد شدند. رویداد پیامد اصلی در ۶۷ نفر از ۵۲۲ بیمار (۱۲٫۸٪) گروه ادوکسابان در مقایسه با ۷۱ نفر از ۵۲۴ بیمار (۱۳٫۵٪) گروه دالتپارین رخ داد (نسبت خطر ۰٫۹۷؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۰ تا ۱٫۳۶؛ P=0.006 برای غیرفروتری؛ P=0.87 برای برتری). عود ترومبوآمبولی وریدی در ۴۱ بیمار (۷٫۹٪) گروه ادوکسابان و ۵۹ بیمار (۱۱٫۳٪) گروه دالتپارین رخ داد (تفاوت خطر، منفی ۳٫۴ واحد درصد؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: منفی ۷٫۰ تا ۰٫۲). خونریزی عمده در ۳۶ بیمار (۶٫۹٪) گروه ادوکسابان و ۲۱ بیمار (۴٫۰٪) گروه دالتپارین رخ داد (تفاوت خطر، ۲٫۹ واحد درصد؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱ تا ۵٫۶).

نتیجه‌گیری

ادوکسابان خوراکی از نظر پیامد مرکب عود ترومبوآمبولی وریدی یا خونریزی عمده، نسبت به دالتپارین زیرجلدی غیرفروتر بود. میزان عود ترومبوآمبولی وریدی با ادوکسابان کمتر، اما میزان خونریزی عمده بیشتر از دالتپارین بود. (حمایت مالی: Daiichi Sankyo؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی Hokusai VTE Cancer: NCT02073682)

محدودیت‌ها

بر اساس چکیده: کارآزمایی باز (open-label) بود. پیامد اصلی مرکب بود و اجزای آن در جهت مخالف تفاوت داشتند (عود کمتر ولی خونریزی عمده بیشتر با ادوکسابان)، بنابراین تفسیر نتیجه باید با توجه به هر جزء انجام شود. برتری ادوکسابان در پیامد اصلی نشان داده نشد (P=0.87). همه بیماران گروه ادوکسابان ابتدا دست‌کم ۵ روز هپارین با وزن مولکولی کم دریافت کردند. نوع سرطان‌ها و محل خونریزی‌ها در چکیده ذکر نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.