نقص در ترمیم ناجورجفتی (Mismatch Repair)، پیش‌بینی‌کنندهٔ پاسخ تومورهای جامد به مهار PD-1 است
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- فاز
- فاز ۲
- طراحی
- کارآزمایی بالینی فاز ۲ غیرتصادفی با سه کوهورت (گسترش یک مطالعه اثبات مفهوم قبلی) برای ارزیابی مهار PD-1 در سرطان‌های پیشرفته دارای نقص ترمیم ناجورجفتی
- حجم نمونه
- ۸۶ بیمار با ۱۲ نوع تومور
- منبع
- Science · ۲۰۱۷
- شناسه کارآزمایی
- NCT01876511
به زبان ساده
در برخی سرطان‌ها سیستم «ترمیم اشتباهات DNA» سلول کار نمی‌کند و در نتیجه تعداد زیادی جهش در سلول‌های سرطانی ایجاد می‌شود. این مطالعه نشان داد که در بیماران مبتلا به چنین سرطان‌های پیشرفته‌ای، داروهایی که ترمز سیستم ایمنی (مسیر PD-1) را برمی‌دارند، می‌توانند مؤثر باشند. حدود نیمی از بیماران (۵۳٪) به درمان پاسخ دادند و در ۲۱٪ آن‌ها تومور در تصویربرداری کاملاً ناپدید شد. این اثر در سرطان‌هایی با منشأ‌های مختلف دیده شد و نه فقط در یک نوع سرطان.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
پمبرولیزوماب (Pembrolizumab؛ MK-3475)، آنتی‌بادی ضد PD-1، ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۱۴ روز. بیماران پس از ۲ سال درمان، درمان را قطع می‌کردند (۱۱ بیمار با پاسخ کامل؛ در ۷ بیمار با بیماری باقی‌مانده نیز پمبرولیزوماب پس از رسیدن به ۲ سال یا به‌علت عدم تحمل قطع شد). سه کوهورت در ثبت کارآزمایی: سرطان کولورکتال MSI مثبت، سرطان کولورکتال MSI منفی و سرطان‌های غیرکولورکتال MSI مثبت.
منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT01876511 (دوز و فاصله پمبرولیزوماب، کوهورت‌ها و معیارهای ورود) و متن کامل مقاله (PMC5576142؛ مدت درمان و عوارض)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران با سرطان پیشرفته پیشرونده دارای نقص ترمیم ناجورجفتی (mismatch repair-deficient) در ۱۲ نوع تومور (۸۶ بیمار؛ ۷۸ نفر با بیماری قابل ارزیابی طبق RECIST). معیارهای ورود (ClinicalTrials.gov): بیماری قابل اندازه‌گیری، ECOG صفر یا ۱، عملکرد کافی ارگان‌ها، دست‌کم ۲ رژیم قبلی در سرطان کولورکتال و دست‌کم ۱ درمان قبلی در سایر سرطان‌ها، و موافقت با نمونه‌برداری. معیارهای خروج: درمان قبلی با آنتی‌بادی ضد PD-1، PD-L1، PD-L2، CD137، OX-40، CD40 یا CTLA-4، بیماری خودایمنی، عفونت HIV یا هپاتیت B یا C، بیماری بینابینی ریه، مصرف سیستمیک کورتیکواستروئید و متاستاز فعال CNS.
نقاط پایانی
اثربخشی مهار PD-1 شامل پاسخ‌های عینی رادیوگرافیک، پاسخ کامل، بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی. همچنین تحلیل عملکردی در یک بیمار پاسخ‌دهنده برای بررسی پاسخ سلول‌های T اختصاصی نئوآنتی‌ژن انجام شد. تعیین نقطهٔ پایانی اولیه در چکیده مشخص نشده است.
ایمنی و عوارض
عوارض جانبی قابل مدیریت و مشابه سایر مطالعات پمبرولیزوماب بود: ۷۴٪ بیماران دچار عارضه شدند که بیشتر درجه پایین بود. اختلالات غدد درون‌ریز، بیشتر کم‌کاری تیروئید، در ۲۱٪ رخ داد و با جایگزینی هورمون تیروئید به‌آسانی کنترل شد.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
بر اساس چکیده، این مطالعه نشان می‌دهد که وجود نقص ترمیم ناجورجفتی می‌تواند پیش‌بینی‌کنندهٔ پاسخ به مهار PD-1 در تومورهای جامد باشد، فارغ از بافت مبدأ تومور. این یافته پایهٔ علمی برای بررسی وضعیت ترمیم ناجورجفتی در سرطان‌های پیشرفته فراهم می‌کند. تأییدیه‌های دارویی و جایگاه این یافته در رهنمودهای درمانی در چکیده ذکر نشده است و باید از منابع رسمی و رهنمودهای به‌روز بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
ژنوم سرطان‌های دارای نقص ترمیم ناجورجفتی حاوی تعداد استثنایی بالایی از جهش‌های سوماتیک است. در یک مطالعهٔ اثبات مفهوم، پیش‌تر نشان داده بودیم که سرطان‌های کولورکتال دارای نقص ترمیم ناجورجفتی به مهار نقطهٔ بازرسی ایمنی با آنتی‌بادی‌های ضد گیرندهٔ مرگ برنامه‌ریزی‌شده-۱ (PD-1) حساس هستند.
روش‌ها
اکنون این مطالعه را گسترش داده‌ایم تا اثربخشی مهار PD-1 را در بیماران مبتلا به سرطان‌های پیشرفتهٔ دارای نقص ترمیم ناجورجفتی در ۱۲ نوع تومور مختلف ارزیابی کنیم.
نتایج
پاسخ‌های عینی رادیوگرافیک در ۵۳٪ بیماران مشاهده شد و پاسخ کامل در ۲۱٪ بیماران حاصل شد. پاسخ‌ها پایدار بودند و میانهٔ بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی هنوز به دست نیامده بود. تحلیل عملکردی در یک بیمار پاسخ‌دهنده، گسترش سریع درون‌تنی کلون‌های سلول T اختصاصی نئوآنتی‌ژن را نشان داد که به نئوپپتیدهای جهش‌یافتهٔ موجود در تومور واکنش می‌دادند.
نتیجه‌گیری
این داده‌ها از این فرضیه پشتیبانی می‌کنند که نسبت بالای نئوآنتی‌ژن‌های جهش‌یافته در سرطان‌های دارای نقص ترمیم ناجورجفتی، آن‌ها را بدون توجه به بافت مبدأ سرطان، به مهار نقطهٔ بازرسی ایمنی حساس می‌کند.
محدودیت‌ها
چکیده اطلاعاتی دربارهٔ تعداد بیماران، طراحی دقیق مطالعه، گروه مقایسه، دارو و دوز، و عوارض جانبی ارائه نمی‌دهد. تحلیل عملکردی نئوآنتی‌ژن‌ها فقط در یک بیمار پاسخ‌دهنده انجام شده است. میانهٔ بقای بدون پیشرفت و بقای کلی هنوز به دست نیامده بود، بنابراین پیگیری بلندمدت لازم است.
ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.