لوسپاترسپت در بیماران مبتلا به سندرم‌های میلودیسپلاستیک کم‌خطر
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- MEDALIST
- فاز
- فاز ۳
- طراحی
- کارآزمایی تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و چندمرکزی؛ تصادفی‌سازی ۲:۱ با طبقه‌بندی بر اساس بار تزریق گلبول قرمز پایه و IPSS-R پایه (برچسب FDA، بخش ۱۴٫۳)
- حجم نمونه
- ۲۲۹ بیمار (۱۵۳ لوسپاترسپت، ۷۶ دارونما)
- منبع
- N Engl J Med · ۲۰۲۰
- شناسه کارآزمایی
- NCT02631070
به زبان ساده
در برخی بیماران مبتلا به MDS کم‌خطر، سلول‌های خاصی به نام «سیدروبلاست حلقوی» در مغز استخوان دیده می‌شود. وقتی داروهای محرک خون‌سازی برای این بیماران مؤثر یا مناسب نباشد، معمولاً به تزریق منظم خون نیاز پیدا می‌کنند. در این کارآزمایی، تزریق زیر پوست لوسپاترسپت هر ۳ هفته با دارونما مقایسه شد: ۳۸٪ بیماران گروه لوسپاترسپت در برابر ۱۳٪ گروه دارونما دست‌کم ۸ هفته به تزریق خون نیاز نداشتند. شایع‌ترین عوارض خستگی، اسهال، ضعف، تهوع و سرگیجه بود که با گذشت زمان کمتر شد.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
لوسپاترسپت (Luspatercept) با دوز ۱٫۰ تا حداکثر ۱٫۷۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، زیرجلدی، هر ۳ هفته (چکیده مقاله).
جزئیات پروتکل (برچسب FDA، بخش ۱۴٫۳): شروع با ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم زیرجلدی هر ۳ هفته؛ پس از پایان ۲ دوره نخست، اگر بیمار در ۶ هفته قبل دست‌کم یک بار تزریق گلبول قرمز داشت، دوز قابل افزایش بود (دو مرحله: ۱٫۳۳ و ۱٫۷۵ میلی‌گرم/کیلوگرم). دوز در صورت عارضه جانبی قطع موقت و سپس کاهش داده می‌شد، اگر هموگلوبین نسبت به دوره قبل ۲ گرم در دسی‌لیتر یا بیشتر افزایش می‌یافت کاهش داده می‌شد، و اگر هموگلوبین پیش از دوز ۱۱٫۵ گرم در دسی‌لیتر یا بیشتر بود قطع موقت می‌شد. همه بیماران بهترین مراقبت حمایتی، از جمله تزریق گلبول قرمز در صورت نیاز، دریافت کردند. ارزیابی اصلی کارایی پس از ۲۴ هفته درمان انجام شد و بیمارانی که نیازشان به تزریق کاهش یافته یا هموگلوبین‌شان افزایش یافته بود، می‌توانستند داروی مطالعه را به‌صورت دوسوکور تا بروز سمیت غیرقابل‌قبول، از دست رفتن اثر یا پیشرفت بیماری ادامه دهند.
دوزبندی کنونی برچسب FDA برای MDS مقاوم به ESA یا ناسازگار با آن (بخش ۲٫۲، جدول ۴): شروع با ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم زیرجلدی هر ۳ هفته. اگر پس از دست‌کم ۲ دوز متوالی (۶ هفته) در یک سطح دوز، بیمار بی‌نیاز از تزریق گلبول قرمز نشده باشد، دوز به ۱٫۳۳ و سپس ۱٫۷۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته افزایش می‌یابد؛ دوز نباید زودتر از هر ۶ هفته (۲ دوز) یا بیش از حداکثر ۱٫۷۵ میلی‌گرم/کیلوگرم افزایش یابد. اگر هموگلوبین پیش از دوز، بدون تزریق، ۱۱٫۵ گرم در دسی‌لیتر یا بیشتر باشد، درمان قطع موقت و با رسیدن هموگلوبین به ۱۱ گرم در دسی‌لیتر یا کمتر با همان دوز از سر گرفته می‌شود. اگر هموگلوبین بدون تزریق در ۳ هفته بیش از ۲ گرم در دسی‌لیتر افزایش یابد، دوز یک سطح کاهش می‌یابد (۱٫۷۵ به ۱٫۳۳، ۱٫۳۳ به ۱، ۱ به ۰٫۸ و ۰٫۸ به ۰٫۶ میلی‌گرم/کیلوگرم؛ در دوز ۰٫۶ درمان قطع می‌شود). اگر پس از دست‌کم ۳ دوز متوالی (۹ هفته) با ۱٫۷۵ میلی‌گرم/کیلوگرم بار تزریق کاهش نیابد (از جمله بدون افزایش هموگلوبین نسبت به پایه)، درمان قطع می‌شود.
دارونما، زیرجلدی هر ۳ هفته (چکیده مقاله)، همراه با بهترین مراقبت حمایتی از جمله تزریق گلبول قرمز در صورت نیاز (برچسب FDA، بخش ۱۴٫۳).
منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (N Engl J Med ۲۰۲۰)؛ جزئیات پروتکل و دوزبندی کنونی از برچسب FDA لوسپاترسپت (REBLOZYL، DailyMed؛ بخش‌های ۱۴٫۳ و ۲٫۲)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران مبتلا به سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) با خطر بسیار کم، کم یا متوسط بر اساس نظام بین‌المللی امتیازدهی پیش‌آگهی بازنگری‌شده (IPSS-R) همراه با سیدروبلاست حلقوی (ring sideroblasts) که به‌طور منظم تزریق گلبول قرمز دریافت می‌کردند و بیماری‌شان به عوامل محرک اریتروپوئز (ESA) مقاوم بود یا احتمال پاسخ آن به ESA کم بود، یا مصرف ESA را به علت عارضه جانبی قطع کرده بودند. ویژگی‌های پایه دو گروه متعادل بود.
طبق برچسب FDA (بخش ۱۴٫۳): نیاز به ۲ واحد گلبول قرمز یا بیشتر در ۸ هفته؛ پاسخ ناکافی به ESA قبلی، عدم تحمل ESA یا اریتروپویتین سرم بیش از ۲۰۰ واحد در لیتر. بیماران دارای حذف 5q [del(5q)]، شمارش گلبول سفید بیش از ۱۳ × ۱۰۹ در لیتر، نوتروفیل کمتر از ۰٫۵ × ۱۰۹ در لیتر، پلاکت کمتر از ۵۰ × ۱۰۹ در لیتر یا سابقه مصرف داروی تعدیل‌کننده بیماری برای MDS وارد مطالعه نشدند.
نقاط پایانی
پیامد اصلی: بی‌نیازی از تزریق خون به مدت ۸ هفته یا بیشتر در هفته‌های ۱ تا ۲۴.
پیامد ثانویه کلیدی: بی‌نیازی از تزریق خون به مدت ۱۲ هفته یا بیشتر، که هم در هفته‌های ۱ تا ۲۴ و هم در هفته‌های ۱ تا ۴۸ ارزیابی شد.
ایمنی و عوارض
شایع‌ترین عوارض جانبی همراه با لوسپاترسپت (از هر درجه) خستگی، اسهال، آستنی (ضعف)، تهوع و سرگیجه بودند و بروز عوارض جانبی با گذشت زمان کاهش یافت. فراوانی دقیق عوارض و میزان عوارض درجه ۳ یا بالاتر در چکیده گزارش نشده است (جزئیات در متن کامل مقاله).
طبق برچسب FDA، فشار خون باید پیش از هر تزریق لوسپاترسپت کنترل شود و فشار خون بالای تازه یا تشدیدشده با داروهای ضدفشار خون درمان شود (بخش ۵٫۲). لوسپاترسپت ممکن است به جنین آسیب برساند؛ زنان در سن باروری باید از این خطر آگاه شوند و از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند (بخش ۵٫۴).
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
MEDALIST نشان داد که لوسپاترسپت، پروتئینی نوترکیب که با اتصال به لیگاندهای ابرخانواده TGF-β پیام‌رسانی SMAD2 و SMAD3 را کاهش می‌دهد، شدت کم‌خونی را در بیماران مبتلا به MDS کم‌خطر همراه با سیدروبلاست حلقوی که به تزریق منظم وابسته‌اند و ESA برایشان مؤثر یا مناسب نبوده است، کاهش می‌دهد. طبق برچسب FDA لوسپاترسپت (REBLOZYL، بخش ۱۴٫۳)، کارایی این دارو در بزرگسالان مبتلا به MDS-RS و MDS/MPN-RS-T بر پایه MEDALIST ثابت شد؛ اندیکاسیون مربوط (بخش ۱٫۳): درمان کم‌خونی پس از شکست ESA و نیاز به ۲ واحد گلبول قرمز یا بیشتر در ۸ هفته، در بزرگسالان مبتلا به MDS با خطر بسیار کم تا متوسط همراه با سیدروبلاست حلقوی (MDS-RS) یا نئوپلاسم میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو همراه با سیدروبلاست حلقوی و ترومبوسیتوز (MDS/MPN-RS-T). در بیماران بدون سابقه ESA، کارآزمایی COMMANDS لوسپاترسپت را مستقیماً با اپوئتین آلفا مقایسه کرد.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
بیماران مبتلا به کم‌خونی و سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS) کم‌خطر که درمان با عوامل محرک اریتروپوئز (ESA) در آن‌ها مؤثر نیست، معمولاً به تزریق گلبول قرمز وابسته می‌شوند. لوسپاترسپت (luspatercept)، یک پروتئین ادغامی (فیوژن) نوترکیب که به لیگاندهای ابرخانواده فاکتور رشد تغییرشکل‌دهنده بتا (TGF-β) متصل می‌شود و پیام‌رسانی SMAD2 و SMAD3 را کاهش می‌دهد، در یک مطالعه فاز ۲ نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده بود.
روش‌ها
در یک کارآزمایی فاز ۳ دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، بیماران مبتلا به سندرم‌های میلودیسپلاستیک با خطر بسیار کم، کم یا متوسط (بر اساس تعریف نظام بین‌المللی امتیازدهی پیش‌آگهی بازنگری‌شده) همراه با سیدروبلاست حلقوی (ring sideroblasts) را که به‌طور منظم تزریق گلبول قرمز دریافت می‌کردند، به‌طور تصادفی به دریافت لوسپاترسپت (با دوز ۱٫۰ تا حداکثر ۱٫۷۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) یا دارونما، به‌صورت زیرجلدی هر ۳ هفته، اختصاص دادیم. پیامد اصلی، بی‌نیازی از تزریق خون به مدت ۸ هفته یا بیشتر در طول هفته‌های ۱ تا ۲۴ بود و پیامد ثانویه کلیدی، بی‌نیازی از تزریق خون به مدت ۱۲ هفته یا بیشتر بود که هم در هفته‌های ۱ تا ۲۴ و هم در هفته‌های ۱ تا ۴۸ ارزیابی شد.
نتایج
از ۲۲۹ بیمار واردشده، ۱۵۳ نفر به‌طور تصادفی به گروه لوسپاترسپت و ۷۶ نفر به گروه دارونما اختصاص یافتند؛ ویژگی‌های پایه بیماران متعادل بود. بی‌نیازی از تزریق خون به مدت ۸ هفته یا بیشتر در ۳۸٪ بیماران گروه لوسپاترسپت در مقایسه با ۱۳٪ بیماران گروه دارونما مشاهده شد (P<0.001). درصد بیشتری از بیماران گروه لوسپاترسپت نسبت به گروه دارونما به پیامد ثانویه کلیدی رسیدند (۲۸٪ در برابر ۸٪ برای هفته‌های ۱ تا ۲۴، و ۳۳٪ در برابر ۱۲٪ برای هفته‌های ۱ تا ۴۸؛ P<0.001 برای هر دو مقایسه). شایع‌ترین عوارض جانبی همراه با لوسپاترسپت (از هر درجه) شامل خستگی، اسهال، آستنی، تهوع و سرگیجه بود. بروز عوارض جانبی با گذشت زمان کاهش یافت.
نتیجه‌گیری
لوسپاترسپت شدت کم‌خونی را در بیماران مبتلا به سندرم‌های میلودیسپلاستیک کم‌خطر همراه با سیدروبلاست حلقوی کاهش داد که به‌طور منظم تزریق گلبول قرمز دریافت می‌کردند و بیماری آن‌ها به ESA مقاوم بود یا احتمال پاسخ آن به ESA کم بود، یا به علت عارضه جانبی مصرف این داروها را قطع کرده بودند. (حمایت مالی: Celgene و Acceleron Pharma؛ شماره MEDALIST در ClinicalTrials.gov: NCT02631070؛ شماره EudraCT 2015-003454-41.)
محدودیت‌ها
فقط بیماران مبتلا به MDS کم‌خطر همراه با سیدروبلاست حلقوی وارد شدند و نتایج مستقیماً به بیماران بدون سیدروبلاست حلقوی قابل تعمیم نیست. بیشتر بیماران گروه لوسپاترسپت به بی‌نیازی ۸ هفته‌ای از تزریق نرسیدند (پیامد اصلی در ۳۸٪ محقق شد). گروه کنترل دارونما بود و مقایسه‌ای با درمان فعال دیگری انجام نشد. فراوانی دقیق عوارض، داده‌های بقا و تبدیل به لوسمی در چکیده گزارش نشده است. طبق برچسب FDA، بیماران دارای del(5q) یا سابقه مصرف داروی تعدیل‌کننده بیماری برای MDS وارد مطالعه نشدند.
این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.