کارآزمایی بالینیفاز ۳تومورهای مغزی

رادیوتراپی کوتاه‌مدت همراه با تموزولومید در بیماران سالمند مبتلا به گلیوبلاستوما

N Engl J Med · ۲۰۱۷۵۶۲ بیمار (۲۸۱ در هر گروه)

Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with GlioblastomaPerry JR, Laperriere N, O'Callaghan CJ, et al. N Engl J Med. 2017. 376:1027-1037

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: NCIC CE.6 / EORTC 26062-22061 / TROG 08.02 (Perry)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی بین‌المللی (NCIC کانادا با همکاری EORTC و TROG)، تصادفی‌سازی ۱:۱
حجم نمونه: ۵۶۲ بیمار (۲۸۱ در هر گروه)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۷
شناسه کارآزمایی: NCT00482677

به زبان ساده

در سالمندان مبتلا به گلیوبلاستوما، معمولاً به‌جای پرتودرمانی ۶ هفته‌ای از یک دوره کوتاه‌تر حدود ۳ هفته‌ای استفاده می‌شود. این مطالعه نشان داد اضافه کردن قرص تموزولومید به این پرتودرمانی کوتاه، بدون بدتر کردن کیفیت زندگی، طول عمر را افزایش می‌دهد. بیشترین سود در بیمارانی دیده شد که تومورشان ویژگی «متیلاسیون MGMT» داشت (حدود ۶ ماه افزایش میانه بقا)؛ به همین دلیل آزمایش MGMT روی نمونه تومور به انتخاب درمان کمک می‌کند.

نتایج کلیدی

۹٫۳ در برابر ۷٫۶ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۶۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۶ تا ۰٫۸۰)؛ P<0.001

۵٫۳ در برابر ۳٫۹ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۵۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۱ تا ۰٫۶۰)؛ P<0.001

۱۳٫۵ در برابر ۷٫۷ ماه

بقای کلی در MGMT متیله (۱۶۵ بیمار)

HR ۰٫۵۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۷۳)؛ P<0.001

۱۰٫۰ در برابر ۷٫۹ ماه

بقای کلی در MGMT غیرمتیله (۱۸۹ بیمار)

HR ۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۶ تا ۱٫۰۱)؛ P=0.055؛ P تعامل=0.08

داروهای این مطالعه:تموزولومید (تمودال)

کارت دوز و برنامه درمان

پرتودرمانی کوتاه‌مدت + تموزولومید در سالمندان (CCTG CE.6/EORTC 26062)

گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده در ۶۵ سال و بالاتر که برای ۶۰ گری در ۳۰ جلسه همراه تموزولومید مناسب نیستند؛ ECOG صفر تا ۲؛ بیشترین سود در MGMT متیلهدر صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده: پس از جراحی

گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده در ۶۵ سال و بالاتر که برای ۶۰ گری در ۳۰ جلسه همراه تموزولومید مناسب نیستند؛ ECOG صفر تا ۲؛ بیشترین سود در MGMT متیله

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
مرحله همزمان (۳ هفته)
پرتودرمانی	۴۰ گری در ۱۵ جلسه	پرتودرمانی خارجی	حدود ۳ هفته
تموزولومید	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع یک‌بار در روز	خوراکی	هر روز از اولین تا آخرین روز پرتودرمانی (حداکثر ۲۸ روز)
ادجوانت: تا ۱۲ دوره
تموزولومید	۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ از دوره ۲ در صورت تحمل تا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	خوراکی	۵ روز نخست هر دوره

طول هر دوره: طول دوره ادجوانت در پروتکل ثبت‌شده ذکر نشده است؛ در مرحله نگهدارنده برچسب تموزولومید دوره‌ها ۲۸ روزه‌اند
مدت درمان: پرتودرمانی ۳ هفته، سپس تا ۱۲ دوره تموزولومید

در کارآزمایی، گرانولوسیت دست‌کم ۱۵۰۰ و پلاکت دست‌کم ۱۰۰٬۰۰۰ در میلی‌متر مکعب، کراتینین و بیلی‌روبین حداکثر ۱٫۵ برابر حد بالای طبیعی و ALT/AST کمتر از ۲٫۵ برابر حد بالای طبیعی لازم بود. پایش تموزولومید طبق «نکات ایمنی مشترک». منبع دوز: پروتکل NCT00482677.

در صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده: پس از جراحی

سالمندان: پرتودرمانی کوتاه‌مدت + تموزولومید

گلیوبلاستوما در ۶۵ سالگی یا بیشترطول هر دوره: —در صفحه «تموزولومید (تمودال)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA و کارآزمایی‌های کلیدی)

گلیوبلاستوما در ۶۵ سالگی یا بیشتر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پرتودرمانی	۴۰ گری در ۱۵ جلسه	—	—
تموزولومید	هم‌زمان و کمکی (جزئیات دوز در متن کامل مقاله)	خوراکی	—

طول هر دوره: —
مدت درمان: —

کارآزمایی Perry و همکاران.

در صفحه «تموزولومید (تمودال)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA و کارآزمایی‌های کلیدی)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رادیوتراپی کوتاه‌مدت + تموزولومید

رادیوتراپی ۴۰ گری در ۱۵ جلسه (حدود ۳ هفته).

تموزولومید (Temozolomide) هم‌زمان: ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی روزانه از اولین تا آخرین روز رادیوتراپی (حداکثر ۲۸ روز)؛ سپس تموزولومید ادجوانت تا ۱۲ چرخه: ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع در ۵ روز اول هر چرخه (۲۸ روزه)، با امکان افزایش به ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع از چرخه ۲ در صورت تحمل.

۲رادیوتراپی کوتاه‌مدت تنها

رادیوتراپی ۴۰ گری در ۱۵ جلسه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: رادیوتراپی ۴۰ گری در ۱۵ جلسه از چکیده منتشرشده مقاله NEJM 2017؛ دوز تموزولومید هم‌زمان (۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روزانه) و ادجوانت (تا ۱۲ چرخه، ۱۵۰ با افزایش به ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع، ۵ روز در هر چرخه) از بخش مداخلات ClinicalTrials.gov NCT00482677. ارقام سمیت درجه ۳-۴ در متن کامل مقاله است و بررسی نشد.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۶۵ سال و بالاتر با گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده که کاندیدای رژیم استاندارد ۶۰ گری در ۳۰ جلسه همراه با تموزولومید نبودند؛ ECOG صفر تا ۲؛ جراحی یا بیوپسی تشخیصی ظرف ۴ هفته اخیر (ClinicalTrials.gov). میانه سن ۷۳ سال (۶۵ تا ۹۰).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS).

پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت، کیفیت زندگی و تحلیل بر اساس وضعیت متیلاسیون MGMT.

ایمنی و عوارض

طبق چکیده، کیفیت زندگی در دو گروه مشابه بود. افزودن تموزولومید با سمیت خونی بیشتر (به‌ویژه لنفوپنی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی درجه ۳ یا ۴) همراه بود؛ ارقام دقیق در متن کامل مقاله آمده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

رادیوتراپی ۴۰ گری در ۱۵ جلسه همراه با تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت به یک گزینه استاندارد برای بیماران سالمند (۶۵ سال و بالاتر) با وضعیت عملکردی مناسب تبدیل شد. راهنمای EANO ۲۰۲۱ برای بیماران بالای ۶۵ تا ۷۰ سال با MGMT متیله، شیمی‌پرتودرمانی با تموزولومید یا تموزولومید تنها، و برای MGMT غیرمتیله رادیوتراپی کوتاه‌مدت (۴۰ گری در جلسات ۲٫۶۷ گری) را پیشنهاد می‌کند و تعیین وضعیت MGMT را در سالمندان توصیه می‌کند (C: I؛ L: B).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

گلیوبلاستوما در سالمندان با پیش‌آگهی ضعیفی همراه است. نشان داده شده است که در بیماران ۷۰ ساله یا کمتر، افزودن شیمی‌درمانی با تموزولومید (temozolomide) به رادیوتراپی استاندارد (۶۰ گری طی ۶ هفته) بقا را افزایش می‌دهد. در بیماران سالمند، دوره‌های کوتاه‌تر و راحت‌تر رادیوتراپی معمولاً به کار می‌رود، اما سود افزودن تموزولومید به یک دوره کوتاه‌تر رادیوتراپی ناشناخته است.

روش‌ها

کارآزمایی‌ای را در بیماران ۶۵ سال یا بالاتر با گلیوبلاستومای تازه تشخیص‌داده‌شده انجام دادیم. بیماران به‌طور تصادفی به دریافت رادیوتراپی تنها (۴۰ گری در ۱۵ جلسه) یا رادیوتراپی همراه با تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت اختصاص یافتند.

نتایج

در مجموع ۵۶۲ بیمار تصادفی‌سازی شدند، ۲۸۱ نفر در هر گروه. میانه سن ۷۳ سال (دامنه ۶۵ تا ۹۰) بود. میانه بقای کلی با رادیوتراپی همراه با تموزولومید طولانی‌تر از رادیوتراپی تنها بود (۹٫۳ ماه در برابر ۷٫۶ ماه؛ نسبت خطر مرگ، ۰٫۶۷؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۶ تا ۰٫۸۰؛ P<0.001)، همچنین میانه بقای بدون پیشرفت (۵٫۳ ماه در برابر ۳٫۹ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۵۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۱ تا ۰٫۶۰؛ P<0.001). در میان ۱۶۵ بیمار با وضعیت متیله O6-متیل‌گوانین-DNA متیل‌ترانسفراز (MGMT)، میانه بقای کلی با رادیوتراپی همراه با تموزولومید ۱۳٫۵ ماه و با رادیوتراپی تنها ۷٫۷ ماه بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۵۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۸ تا ۰٫۷۳؛ P<0.001). در میان ۱۸۹ بیمار با وضعیت غیرمتیله MGMT، میانه بقای کلی با رادیوتراپی همراه با تموزولومید ۱۰٫۰ ماه و با رادیوتراپی تنها ۷٫۹ ماه بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۷۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۶ تا ۱٫۰۱؛ P=0.055؛ P=0.08 برای تعامل). کیفیت زندگی در دو گروه کارآزمایی مشابه بود.

نتیجه‌گیری

در بیماران سالمند مبتلا به گلیوبلاستوما، افزودن تموزولومید به رادیوتراپی کوتاه‌مدت به بقای طولانی‌تر از رادیوتراپی کوتاه‌مدت تنها منجر شد. (با حمایت مالی مؤسسه پژوهشی انجمن سرطان کانادا و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT00482677.)

محدودیت‌ها

طراحی باز. وضعیت MGMT فقط در بخشی از بیماران (۳۵۴ نفر) در دسترس بود. سود در گروه MGMT غیرمتیله از نظر آماری مرزی بود. بیماران با وضعیت عملکردی ضعیف (ECOG ۳ و ۴) وارد نشدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.