کارآزمایی بالینیفاز ۳لوسمی (سرطان خون)

پوناتینیب در برابر ایماتینیب در درمان خط اول لوسمی لنفوبلاستیک حاد دارای کروموزوم فیلادلفیا مثبت: یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده

JAMA · ۲۰۲۴۲۴۵ بیمار تصادفی‌سازی‌شده (۲۳۲ بیمار برای تحلیل نقطه پایانی اصلی)

Ponatinib vs Imatinib in Frontline Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic LeukemiaJabbour E, Kantarjian HM, Aldoss I, Montesinos P, Leonard JT, Gómez-Almaguer D, et al. JAMA. 2024. 331:1814

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PhALLCON
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی ثبتی (registrational)، تصادفی‌سازی‌شده (۲ به ۱)، بدون کورسازی (open-label)
حجم نمونه: ۲۴۵ بیمار تصادفی‌سازی‌شده (۲۳۲ بیمار برای تحلیل نقطه پایانی اصلی)
منبع: JAMA · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03589326

به زبان ساده

در این مطالعه، بزرگسالانی که تازه به نوع خاصی از لوسمی لنفوبلاستیک حاد (دارای کروموزوم فیلادلفیا) مبتلا شده بودند، یا داروی پوناتینیب یا داروی ایماتینیب را همراه با شیمی‌درمانی ملایم‌تر دریافت کردند. در پایان مرحله اول درمان، درصد بیشتری از بیماران گروه پوناتینیب به وضعیتی رسیدند که بیماری باقی‌مانده در آزمایش‌های حساس قابل‌تشخیص نبود (۳۴٫۴٪ در برابر ۱۶٫۷٪). عوارض جانبی در دو گروه مشابه بود. هنوز برای نتیجه‌گیری درباره طول عمر یا مدت کنترل بیماری زمان بیشتری لازم است.

نتایج کلیدی

۳۴٫۴٪ (۵۳ از ۱۵۴) در برابر ۱۶٫۷٪ (۱۳ از ۷۸)

بهبود کامل منفی از نظر MRD (نقطه پایانی اصلی)

تفاوت خطر ۰٫۱۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۰۶ تا ۰٫۲۹)؛ P = ۰٫۰۰۲

به میانه نرسید (پوناتینیب) در برابر ۲۹ ماه (ایماتینیب)

میانه بقای بدون رویداد

در زمان قطع داده‌ها تعداد رویدادهای از پیش تعیین‌شده حاصل نشده بود

۲٫۵٪ (پوناتینیب) در برابر ۱٫۲٪ (ایماتینیب)

رویدادهای انسدادی شریانی

کم‌تعداد و قابل‌مقایسه بین دو گروه

داروهای این مطالعه:ایماتینیب (گلیوک)

کارت دوز و برنامه درمان

پوناتینیب + شیمی‌درمانی کم‌شدت (PhALLCON)

ALL فیلادلفیا مثبت (Ph+) تازه‌تشخیص در بزرگسالانزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در ALL فیلادلفیا مثبت

ALL فیلادلفیا مثبت (Ph+) تازه‌تشخیص در بزرگسالان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا (دوره ۱ تا ۳)
پوناتینیب	۳۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
وینکریستین	۱٫۴ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۲ میلی‌گرم)	وریدی	روز ۱ و ۱۴، هر ۲۸ روز
دگزامتازون	زیر ۶۰ سال: ۴۰ میلی‌گرم؛ ۶۰ سال و بالاتر: ۲۰ میلی‌گرم	خوراکی	روز ۱ تا ۴ و ۱۱ تا ۱۴، هر ۲۸ روز
تحکیم (دوره ۴، ۶ و ۸)
متوترکسات	زیر ۶۰ سال: ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ ۶۰ سال و بالاتر: ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ دوره‌های ۴، ۶ و ۸ (هر دوره ۲۸ روز)
تحکیم (دوره ۵، ۷ و ۹)
سیتارابین	زیر ۶۰ سال: ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ ۶۰ سال و بالاتر: ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع، هر ۱۲ ساعت	وریدی	روز ۱، ۳ و ۵ دوره‌های ۵، ۷ و ۹ (هر دوره ۲۸ روز)
نگه‌دارنده (دوره ۱۰ تا ۲۰)
وینکریستین	۱٫۴ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۲ میلی‌گرم)	وریدی	روز ۱، هر ۲۸ روز
پردنیزون	زیر ۶۰ سال: ۲۰۰ میلی‌گرم؛ ۶۰ تا ۶۹ سال: ۱۰۰ میلی‌گرم؛ ۷۰ سال و بالاتر: ۵۰ میلی‌گرم	خوراکی	روز ۱ تا ۵، هر ۲۸ روز

برنامه دوره‌ها: شیمی‌درمانی در دوره‌های ۲۸ روزه؛ پوناتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: ۲۰ دوره همراه شیمی‌درمانی (پوناتینیب در تحکیم و نگه‌دارنده ادامه دارد)؛ در کارآزمایی سپس پوناتینیب تنها تا عود، پیوند یا سمیت

پس از القا و رسیدن به بهبودی کامل MRD منفی (BCR::ABL1/ABL1 ≤۰٫۰۱٪)، دوز پوناتینیب به ۱۵ میلی‌گرم کاهش می‌یابد و در صورت از دست رفتن MRD منفی به ۳۰ میلی‌گرم برمی‌گردد. هشدار جعبه‌ای: رویدادهای انسدادی شریانی، ترومبوآمبولی وریدی، نارسایی قلب و سمیت کبدی؛ عوامل خطر قلبی‌عروقی و آنزیم‌های کبدی پایش شوند. ادامه پوناتینیب تنها پس از شیمی‌درمانی و مقایسه با ایماتینیب ۶۰۰ میلی‌گرم، رژیم‌های تأییدشده FDA نیستند.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در ALL فیلادلفیا مثبت

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پوناتینیب (Ponatinib) + شیمی‌درمانی کم‌شدت

دوره‌های ۲۸ روزه. القا (دوره ۱ تا ۳): پوناتینیب ۳۰ میلی‌گرم یک بار در روز + وینکریستین ۱٫۴ میلی‌گرم/مترمربع وریدی (حداکثر ۲ میلی‌گرم) روز ۱ و ۱۴ + دگزامتازون خوراکی روز ۱ تا ۴ و ۱۱ تا ۱۴ (زیر ۶۰ سال ۴۰ میلی‌گرم؛ ۶۰ سال و بالاتر ۲۰ میلی‌گرم). تحکیم (دوره ۴ تا ۹، متناوب): متوترکسات وریدی روز ۱ در دوره‌های ۴، ۶ و ۸ (زیر ۶۰ سال ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ ۶۰ سال و بالاتر ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع) و سیتارابین وریدی هر ۱۲ ساعت روز ۱، ۳ و ۵ در دوره‌های ۵، ۷ و ۹ (زیر ۶۰ سال ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ ۶۰ سال و بالاتر ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع). نگه‌دارنده (دوره ۱۰ تا ۲۰): وینکریستین ۱٫۴ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۲ میلی‌گرم) روز ۱ + پردنیزون خوراکی روز ۱ تا ۵ (زیر ۶۰ سال ۲۰۰ میلی‌گرم؛ ۶۰ تا ۶۹ سال ۱۰۰ میلی‌گرم؛ ۷۰ سال و بالاتر ۵۰ میلی‌گرم). پس از القا و رسیدن به CR با MRD منفی، پوناتینیب به ۱۵ میلی‌گرم کاهش و در از دست رفتن MRD منفی به ۳۰ میلی‌گرم بازگشت داده می‌شد. پس از ۲۰ دوره، پوناتینیب تک‌دارویی تا عود، پیشرفت، پیوند یا سمیت. یک دوره پیش‌فاز اختیاری بدون TKI پیش از تصادفی‌سازی مجاز بود.

۲ایماتینیب (Imatinib) + شیمی‌درمانی کم‌شدت

ایماتینیب ۶۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز با همان شیمی‌درمانی کم‌شدت در ۲۰ دوره، سپس ایماتینیب تک‌دارویی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA پوناتینیب (DailyMed؛ بخش ۱۴: شرح کامل رژیم PhALLCON) و چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال و بالاتر مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد دارای کروموزوم فیلادلفیا مثبت (Ph+ ALL) که به‌تازگی تشخیص داده شده بود، در ۷۷ مرکز. میانه سن ۵۴ سال و ۱۳۳ نفر (۵۴٫۳٪) زن بودند. برای تحلیل نقطه پایانی اصلی، ۲۳۲ بیمار دارای ایزوفرم غالب p190 یا p210 که توسط آزمایشگاه مرکزی تأیید شده بود وارد تحلیل شدند.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی این تحلیل میان‌دوره‌ای: بهبود کامل منفی از نظر MRD (BCR::ABL1 برابر یا کمتر از ۰٫۰۱٪ [MR4] با سنجش مرکزی به روش RT-qPCR) با حفظ بهبود کامل دست‌کم ۴ هفته در پایان چرخه ۳. نقطه پایانی ثانویه کلیدی: بقای بدون رویداد.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض جانبی در دو گروه درمانی مشابه بود. رویدادهای انسدادی شریانی کم‌تعداد و قابل‌مقایسه بودند (پوناتینیب ۲٫۵٪؛ ایماتینیب ۱٫۲٪). نرخ عوارض درجه ۳ و بالاتر در چکیده ذکر نشده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی نشان داد که پوناتینیب همراه با شیمی‌درمانی با شدت کاهش‌یافته در خط اول Ph+ ALL به نرخ بالاتری از بهبود کامل منفی از نظر MRD نسبت به ایماتینیب می‌انجامد، با مشخصات ایمنی قابل‌مقایسه. با این حال، بقای بدون رویداد در زمان این تحلیل میان‌دوره‌ای هنوز به تعداد رویدادهای از پیش تعیین‌شده نرسیده بود و نقطه پایانی اصلی یک شاخص جایگزین (MRD) است. وضعیت تأییدیه‌های نظارتی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

اهمیت

در لوسمی لنفوبلاستیک حاد دارای کروموزوم فیلادلفیا مثبت (Ph+ ALL) که به‌تازگی تشخیص داده شده است، پیشرفت بیماری ناشی از مقاومت اکتسابی به مهارکننده‌های تیروزین کیناز BCR::ABL1 نسل اول یا دوم شایع است. پوناتینیب BCR::ABL1 و همه واریانت‌های تک‌جهشی از جمله T315I را مهار می‌کند.

هدف

مقایسه پوناتینیب با ایماتینیب در درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به Ph+ ALL تازه‌تشخیص‌داده‌شده.

طراحی، محل اجرا و شرکت‌کنندگان

کارآزمایی بین‌المللی ثبتی فاز ۳ و بدون کورسازی در بزرگسالان ۱۸ سال و بالاتر مبتلا به Ph+ ALL تازه‌تشخیص‌داده‌شده. از ژانویه ۲۰۱۹ تا مه ۲۰۲۲، بیماران واجد شرایط در ۷۷ مرکز به نسبت ۲ به ۱ به پوناتینیب (۳۰ میلی‌گرم در روز) یا ایماتینیب (۶۰۰ میلی‌گرم در روز) همراه با شیمی‌درمانی با شدت کاهش‌یافته تصادفی‌سازی شدند و پس از فاز چرخه ۲۰ کارآزمایی، پوناتینیب یا ایماتینیب به‌تنهایی ادامه یافت. آخرین تاریخ پیگیری برای این تحلیل ۱۲ اوت ۲۰۲۲ بود.

مداخله

بیماران پوناتینیب ۳۰ میلی‌گرم در روز یا ایماتینیب ۶۰۰ میلی‌گرم در روز را همراه با شیمی‌درمانی با شدت کاهش‌یافته دریافت کردند و پس از چرخه ۲۰ تک‌دارویی ادامه یافت. دوز پوناتینیب پس از دستیابی به بهبود کامل منفی از نظر بیماری باقی‌مانده حداقلی (MRD) به ۱۵ میلی‌گرم کاهش یافت.

نقاط پایانی اصلی و سنجش‌ها

نقطه پایانی اصلی این تحلیل میان‌دوره‌ای، بهبود کامل منفی از نظر MRD (BCR::ABL1 برابر یا کمتر از ۰٫۰۱٪ [MR4] که به‌صورت مرکزی با واکنش زنجیره‌ای پلیمراز کمّی با رونویسی معکوس سنجیده شد) با حفظ بهبود کامل دست‌کم ۴ هفته در پایان چرخه ۳ بود. نقطه پایانی ثانویه کلیدی بقای بدون رویداد بود.

نتایج

از ۲۴۵ بیمار تصادفی‌سازی‌شده (میانه سن ۵۴ سال؛ ۱۳۳ نفر [۵۴٫۳٪] زن)، ۲۳۲ بیمار (پوناتینیب: ۱۵۴ نفر؛ ایماتینیب: ۷۸ نفر) که ایزوفرم‌های غالب p190 یا p210 آن‌ها توسط آزمایشگاه مرکزی تأیید شده بود، برای نقطه پایانی اصلی تحلیل شدند. نرخ بهبود کامل منفی از نظر MRD (نقطه پایانی اصلی) با پوناتینیب (۳۴٫۴٪ [۵۳ از ۱۵۴]) به‌طور معناداری بیشتر از ایماتینیب (۱۶٫۷٪ [۱۳ از ۷۸]) بود (تفاوت خطر ۰٫۱۸ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۰۶ تا ۰٫۲۹]؛ P = ۰٫۰۰۲). در زمان قطع داده‌ها، بقای بدون رویداد به تعداد رویدادهای از پیش تعیین‌شده نرسیده بود. میانه بقای بدون رویداد در گروه پوناتینیب به دست نیامد (نرسید) و در گروه ایماتینیب ۲۹ ماه بود. شایع‌ترین عوارض جانبی بین دو گروه درمانی مشابه بود. رویدادهای انسدادی شریانی کم‌تعداد و بین دو گروه قابل‌مقایسه بودند (پوناتینیب ۲٫۵٪؛ ایماتینیب ۱٫۲٪).

نتیجه‌گیری و اهمیت

پوناتینیب هنگامی که با شیمی‌درمانی با شدت کاهش‌یافته در بزرگسالان مبتلا به Ph+ ALL تازه‌تشخیص‌داده‌شده ترکیب شد، در پایان القا نرخ برتری از بهبود کامل منفی از نظر MRD نسبت به ایماتینیب نشان داد. مشخصات ایمنی پوناتینیب با ایماتینیب قابل‌مقایسه بود.

ثبت کارآزمایی

شناسه ClinicalTrials.gov: NCT03589326.

محدودیت‌ها

این یک تحلیل میان‌دوره‌ای است و بقای بدون رویداد هنوز به تعداد رویدادهای از پیش تعیین‌شده نرسیده بود. کارآزمایی بدون کورسازی (open-label) بود. نقطه پایانی اصلی یک نقطه پایانی جایگزین (MRD) در پایان القا است و تحلیل آن بر ۲۳۲ بیمار از ۲۴۵ بیمار تصادفی‌سازی‌شده (دارای ایزوفرم p190 یا p210 تأییدشده) انجام شد. همچنین چند نفر از نویسندگان کارمند شرکت سازنده دارو (Takeda) بودند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.