کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان تخمدان

نیراپاریب (Niraparib) به‌عنوان درمان نگهدارنده خط اول در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تخمدان تازه‌تشخیص‌داده‌شده: نتایج نهایی بقای کلی از کارآزمایی

Annals of Oncology · ۲۰۲۴۷۳۳ بیمار در جمعیت کلی (۴۸۷ بیمار نیراپاریب و ۲۴۶ بیمار دارونما)

Niraparib first-line maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer: final overall survival results from the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trialMonk B, Barretina-Ginesta M, Pothuri B, Vergote I, Graybill W, Mirza M, et al. Annals of Oncology. 2024. 35:981-992

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده ۲:۱ کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۷۳۳ بیمار در جمعیت کلی (۴۸۷ بیمار نیراپاریب و ۲۴۶ بیمار دارونما)
منبع: Annals of Oncology · ۲۰۲۴

به زبان ساده

این مطالعه بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تخمدان را بررسی کرد که پس از شیمی‌درمانی خط اول پاسخ داده بودند و سپس برای نگه‌داشتن اثر درمان، نیراپاریب یا دارونما گرفتند. پس از حدود ۷۴ ماه پیگیری، مدت زنده‌ماندن کلی بین دو گروه تفاوتی نداشت. با این حال، در پنج سال، درصد بیشتری از بیماران گروه نیراپاریب بدون پیشرفت بیماری بودند و این تفاوت در بیماران دارای نقص نوترکیبی همولوگ بیشتر بود. عارضه جدید یا پیش‌بینی‌نشده‌ای دیده نشد.

نتایج کلیدی

۱٫۰۱ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۴ تا ۱٫۲۳)

نسبت مخاطره بقای کلی، جمعیت کلی

P = ۰٫۸۸۳۴؛ نیراپاریب (n = ۴۸۷) در برابر دارونما (n = ۲۴۶)

۰٫۹۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۰ تا ۱٫۲۹)

نسبت مخاطره بقای کلی، جمعیت HRd

n = ۳۷۳

۰٫۹۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۹ تا ۱٫۲۶)

نسبت مخاطره بقای کلی، جمعیت HRp

n = ۲۴۹

۱۱٫۷٪ در برابر ۳۷٫۸٪

دریافت درمان بعدی با مهارکننده PARP، جمعیت کلی

نیراپاریب در برابر دارونما

۱۵٫۸٪ در برابر ۴۸٫۴٪

دریافت درمان بعدی با مهارکننده PARP، جمعیت HRd

نیراپاریب در برابر دارونما

۲۲٪ در برابر ۱۲٪

نرخ PFS پنج‌ساله، جمعیت کلی

از نظر عددی به نفع نیراپاریب

۳۵٪ در برابر ۱۶٪

نرخ PFS پنج‌ساله، جمعیت HRd

از نظر عددی به نفع نیراپاریب

۲٫۳٪ در برابر ۱٫۶٪

بروز سندرم‌های میلودیسپلاستیک/لوسمی حاد میلوئید (MDS/AML)

کمتر از ۲٫۵٪؛ نیراپاریب در برابر دارونما

۷۳٫۹ ماه

میانه پیگیری

داروهای این مطالعه:ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)

کارت دوز و برنامه درمان

ریتوکسیماب نگه‌دارنده (کارآزمایی PRIMA) و ریتوکسیماب تک‌دارویی

نگه‌دارنده: لنفوم فولیکولار با بار تومور بالا که به ایمنی‌شیمی‌درمانی القایی پاسخ کامل یا نسبی داده است؛ تک‌دارویی: لنفوم فولیکولار بدون علامت با بار تومور کمدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم فولیکولار

نگه‌دارنده: لنفوم فولیکولار با بار تومور بالا که به ایمنی‌شیمی‌درمانی القایی پاسخ کامل یا نسبی داده است؛ تک‌دارویی: لنفوم فولیکولار بدون علامت با بار تومور کم

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نگه‌دارنده
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هر ۸ هفته، شروع ۸ هفته پس از آخرین دوره القایی
تک‌دارویی
ریتوکسیماب	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی به مدت ۴ هفته

طول هر دوره: نگه‌دارنده: هر ۸ هفته
مدت درمان: نگه‌دارنده: ۲ سال (۱۲ دوز)؛ تک‌دارویی: ۴ دوز هفتگی، با یا بدون ۱۲ تزریق نگه‌دارنده هر ۲ ماه به مدت ۲ سال

نگه‌دارنده از PRIMA و برچسب FDA. ریتوکسیماب تک‌دارویی در لنفوم کم‌حجم بدون علامت از کارآزمایی بریتانیایی؛ این درمان فقط زمان تا نیاز به درمان جدید را به تأخیر انداخت. پیگیری فعال نیز رویکرد استاندارد این بیماران است.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم فولیکولار

نیراپاریب نگهدارنده (PRIMA)

پیشرفته با پاسخ کامل یا نسبی به پلاتین خط اول؛ برچسب FDA فعلی: فقط HRD مثبت؛ ESMO: در HRD منفی نیز قابل بررسی [I, B]طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان تخمدان» · خط اول: درمان نگهدارنده (بر اساس BRCA و HRD)

پیشرفته با پاسخ کامل یا نسبی به پلاتین خط اول؛ برچسب FDA فعلی: فقط HRD مثبت؛ ESMO: در HRD منفی نیز قابل بررسی [I, B]

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نیراپاریب	وزن کمتر از ۷۷ کیلوگرم یا پلاکت کمتر از ۱۵۰٬۰۰۰: ۲۰۰ میلی‌گرم؛ وزن ۷۷ کیلوگرم یا بیشتر و پلاکت ۱۵۰٬۰۰۰ یا بیشتر: ۳۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، یک بار در روز (مصرف شبانه به کاهش تهوع کمک می‌کند)	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: شروع حداکثر ۱۲ هفته پس از آخرین دوز پلاتین؛ برچسب: تا پیشرفت یا سمیت؛ ESMO: ۳ سال

پایش: شمارش کامل خون هفتگی در ماه اول، ماهانه در ۱۱ ماه بعد و سپس دوره‌ای؛ فشار خون و ضربان قلب دست‌کم هفتگی در ۲ ماه اول، سپس ماهانه در سال اول. پلاکت کمتر از ۱۰۰٬۰۰۰: قطع حداکثر ۲۸ روز با شمارش هفتگی. کاهش دوز: ۲۰۰ ← ۱۰۰ میلی‌گرم؛ ۳۰۰ ← ۲۰۰ ← ۱۰۰ میلی‌گرم؛ نارسایی متوسط کبدی: ۲۰۰ میلی‌گرم. در PRIMA بقای کلی تفاوتی نداشت (HR ۱٫۰۱).

در صفحه «سرطان تخمدان» · خط اول: درمان نگهدارنده (بر اساس BRCA و HRD)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نیراپاریب (۴۸۷ بیمار)

نیراپاریب (Niraparib) خوراکی یک بار در روز. در آغاز مطالعه دوز ثابت ۳۰۰ میلی‌گرم (۴۷۵ بیمار)؛ از نوامبر ۲۰۱۷ دوز شروع فردی: ۲۰۰ میلی‌گرم برای وزن پایه کمتر از ۷۷ کیلوگرم یا پلاکت کمتر از ۱۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر و ۳۰۰ میلی‌گرم برای وزن ۷۷ کیلوگرم یا بیشتر و پلاکت ۱۵۰٬۰۰۰ یا بیشتر (۲۵۸ بیمار). درمان تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل با مدت برنامه‌ریزی‌شده ۳ سال (ادامه پس از ۳ سال در صورت سود به نظر پژوهشگر مجاز بود). جابه‌جایی بین گروه‌ها مجاز نبود.

۲دارونما (۲۴۶ بیمار)

دارونما خوراکی یک بار در روز با همان برنامه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (Ann Oncol ۲۰۲۴؛ PMC11934258، بخش روش‌ها و جدول ۳)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با سرطان پیشرفته تخمدان، لوله فالوپ یا صفاق (سروز درجه بالا یا اندومتریوئید، FIGO مرحله III–IV) تازه‌تشخیص‌داده‌شده که به شیمی‌درمانی خط اول پلاتینی پاسخ کامل یا نسبی داده بودند، صرف‌نظر از نتیجه آزمون HRD (MyChoice CDx). تصادفی‌سازی ۲:۱ ظرف ۱۲ هفته پس از آخرین دوز شیمی‌درمانی خط اول، با طبقه‌بندی بر اساس پاسخ به درمان خط اول، دریافت شیمی‌درمانی نئوادجوانت و وضعیت HRD. جمعیت HRd: ۳۷۳ بیمار؛ HRp: ۲۴۹ بیمار.

نقاط پایانی

در این گزارش نهایی، بقای کلی (OS) به‌صورت سلسله‌مراتبی ارزیابی شد (ابتدا جمعیت کلی، سپس جمعیت HRd). سایر نقاط پایانی ثانویه و ایمنی بلندمدت نیز بررسی شد. نقطه پایانی اصلی کارآزمایی، بقای بدون پیشرفت (PFS)، پیش‌تر محقق شده بود. یک تحلیل به‌روزشده و ad hoc از PFS ارزیابی‌شده توسط پژوهشگر نیز انجام شد (تاریخ برش: ۸ آوریل ۲۰۲۴).

ایمنی و عوارض

در تحلیل نهایی (بیمارانی که دست‌کم یک دوز گرفتند؛ ۴۸۴ در برابر ۲۴۴): عوارض درجه ۳ یا بالاتر ناشی از درمان ۷۳٫۸٪ در برابر ۲۳٫۸٪ و مرتبط با درمان ۶۶٫۹٪ در برابر ۸٫۶٪؛ عوارض جدی ۴۰٫۹٪ در برابر ۱۷٫۶٪؛ قطع موقت دوز ۸۰٫۸٪ در برابر ۲۳٫۰٪، کاهش دوز ۷۱٫۷٪ در برابر ۱۰٫۲٪ و قطع درمان به دلیل عارضه ۱۶٫۳٪ در برابر ۳٫۷٪. شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر خونی بودند. بروز MDS/AML کمتر از ۲٫۵٪ بود (۲٫۳٪ در برابر ۱٫۶٪) و سیگنال ایمنی جدیدی دیده نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نهایی نشان می‌دهد که مزیت نیراپاریب در بقای بدون پیشرفت به بهبود بقای کلی تبدیل نشد. بخشی از بیماران گروه دارونما بعداً مهارکننده PARP دریافت کردند که باید هنگام تفسیر OS در نظر گرفته شود. این یافته‌ها هنگام تصمیم‌گیری درباره درمان نگهدارنده، به‌ویژه در بیماران HRd، باید همراه با داده‌های PFS و ایمنی بلندمدت بررسی شوند. وضعیت تأییدیه‌ها و توصیه‌های رهنمودی فعلی باید جداگانه بررسی شود، زیرا چکیده به آن‌ها نمی‌پردازد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی فاز ۳ PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 به نقطه پایانی اصلی خود دست یافت. نیراپاریب به‌عنوان درمان نگهدارنده خط اول، بقای بدون پیشرفت (PFS) را در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تخمدان تازه‌تشخیص‌داده‌شده که به شیمی‌درمانی خط اول مبتنی بر پلاتین پاسخ داده بودند، فارغ از وضعیت نقص نوترکیبی همولوگ (HRD)، به‌طور معناداری افزایش داد. نتایج نهایی بقای کلی (OS) در اینجا گزارش می‌شود.

بیماران و روش‌ها

بیماران به نسبت ۲:۱ به نیراپاریب یا دارونما تصادفی‌سازی شدند و طبقه‌بندی بر اساس پاسخ به درمان خط اول، دریافت شیمی‌درمانی نئوادجوانت و وضعیت HRD تومور انجام شد. پس از رسیدن به بلوغ هدف ۶۰٪، OS با آزمون لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده با استفاده از عوامل طبقه‌بندی تصادفی‌سازی ارزیابی و با روش کاپلان–مایر خلاصه شد. آزمون OS به‌صورت سلسله‌مراتبی بود [ابتدا جمعیت کلی، سپس جمعیت دارای نقص نوترکیبی همولوگ (HRd)]. سایر نتایج ثانویه و ایمنی بلندمدت نیز بررسی شد؛ همچنین یک تحلیل به‌روزشده و ad hoc از PFS ارزیابی‌شده توسط پژوهشگر انجام شد (تاریخ برش: ۸ آوریل ۲۰۲۴).

نتایج

میانه پیگیری ۷۳٫۹ ماه بود. در جمعیت کلی، نسبت مخاطره OS برای نیراپاریب (n = ۴۸۷) در برابر دارونما (n = ۲۴۶) برابر ۱٫۰۱ بود [فاصله اطمینان ۹۵٪ (CI): ۰٫۸۴ تا ۱٫۲۳؛ P = ۰٫۸۸۳۴]. در جمعیت‌های HRd (n = ۳۷۳) و دارای توانمندی نوترکیبی همولوگ (n = ۲۴۹)، نسبت‌های مخاطره OS به‌ترتیب ۰٫۹۵ (CI ۹۵٪: ۰٫۷۰ تا ۱٫۲۹) و ۰٫۹۳ (CI ۹۵٪: ۰٫۶۹ تا ۱٫۲۶) بود. درمان بعدی با مهارکننده پلی(ADP-ریبوز) پلیمراز (PARP) را ۱۱٫۷٪ و ۱۵٫۸٪ از بیماران گروه نیراپاریب و ۳۷٫۸٪ و ۴۸٫۴٪ از بیماران گروه دارونما، به‌ترتیب در جمعیت‌های کلی و HRd دریافت کردند. نرخ PFS پنج‌ساله از نظر عددی به نفع نیراپاریب بود، هم در جمعیت کلی (نیراپاریب ۲۲٪؛ دارونما ۱۲٪) و هم در جمعیت HRd (نیراپاریب ۳۵٪؛ دارونما ۱۶٪). بروز سندرم‌های میلودیسپلاستیک/لوسمی حاد میلوئید کمتر از ۲٫۵٪ بود (نیراپاریب ۲٫۳٪؛ دارونما ۱٫۶٪). هیچ سیگنال ایمنی جدیدی مشاهده نشد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته تخمدان تازه‌تشخیص‌داده‌شده با خطر بالای عود، تفاوتی در OS بین گروه‌های درمانی وجود نداشت. در جمعیت HRd، بیمارانی که در ۵ سال زنده بودند با درمان نیراپاریب دو برابر بیشتر از دارونما بدون پیشرفت بیماری بودند. ایمنی بلندمدت با نمایه ایمنی شناخته‌شده نیراپاریب سازگار ماند.

محدودیت‌ها

OS تفاوتی نشان نداد. بخشی از بیماران گروه دارونما درمان بعدی با مهارکننده PARP دریافت کردند (۳۷٫۸٪ در جمعیت کلی و ۴۸٫۴٪ در جمعیت HRd در برابر ۱۱٫۷٪ و ۱۵٫۸٪ در گروه نیراپاریب). تحلیل به‌روزشده PFS ad hoc بود. نرخ‌های PFS پنج‌ساله فقط از نظر عددی گزارش شده‌اند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.