کارآزمایی بالینیفاز ۳لوسمی (سرطان خون)

کوئیزارتینیب همراه با شیمی‌درمانی در بیماران تازه تشخیص‌داده‌شده با لوسمی میلوئید حاد دارای جهش FLT3-ITD (QuANTUM-First): کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما

Lancet · ۲۰۲۳۵۳۹ بیمار (۲۶۸ کوئیزارتینیب، ۲۷۱ دارونما)

Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialErba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. Lancet. 2023. 401:1571-1583

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: QuANTUM-First
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در ۱۹۳ مرکز از ۲۶ کشور
حجم نمونه: ۵۳۹ بیمار (۲۶۸ کوئیزارتینیب، ۲۷۱ دارونما)
منبع: Lancet · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT02668653

به زبان ساده

جهش FLT3-ITD یکی از جهش‌های پرخطر در لوسمی میلوئید حاد است. در این مطالعه، افزودن قرص کوئیزارتینیب به شیمی‌درمانی و ادامه آن تا سه سال، میانه طول عمر را از حدود ۱۵ ماه به حدود ۳۲ ماه رساند. این دارو ممکن است روی ریتم قلب اثر بگذارد، بنابراین نوار قلب و آزمایش املاح خون به‌طور منظم انجام می‌شود.

نتایج کلیدی

۳۱٫۹ در برابر ۱۵٫۱ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۷۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۲ تا ۰٫۹۸)؛ p=0.032؛ میانه پیگیری ۳۹٫۲ ماه

۹۲٪ در برابر ۹۰٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

۲۴۴ از ۲۶۵ در برابر ۲۴۰ از ۲۶۸ بیمار

کارت دوز و برنامه درمان

۷+۳ + کوئیزارتینیب (QuANTUM-First)

AML تازه‌تشخیص FLT3-ITD مثبت (در کارآزمایی بیماران تا ۷۵ سال)، فقط اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیهطول هر دوره: دوره‌های ۲۸ روزهدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

AML تازه‌تشخیص FLT3-ITD مثبت (در کارآزمایی بیماران تا ۷۵ سال)، فقط اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا (تا ۲ دوره)
سیتارابین + دانوروبیسین یا ایداروبیسین	سیتارابین ۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ دانوروبیسین ۶۰ یا ایداروبیسین ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	سیتارابین روز ۱ تا ۷؛ آنتراسایکلین روز ۱ تا ۳
کوئیزارتینیب	۳۵٫۴ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۸ تا ۲۱ (در القای دوم ۵+۲: روز ۶ تا ۱۹)
تحکیم (تا ۴ دوره)
سیتارابین با دوز بالا	۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت	وریدی	روز ۱، ۳ و ۵
کوئیزارتینیب	۳۵٫۴ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۶ تا ۱۹
نگه‌دارنده
کوئیزارتینیب	۲۶٫۵ میلی‌گرم یک بار در روز، سپس ۵۳ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴ دوره اول با ۲۶٫۵ میلی‌گرم؛ از روز ۱۵ در صورت QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه ۵۳ میلی‌گرم، پیوسته

طول هر دوره: دوره‌های ۲۸ روزه
مدت درمان: تا ۲ دوره القا، تا ۴ دوره تحکیم و تا ۳۶ دوره نگه‌دارنده (یا تا پیشرفت/سمیت غیرقابل‌قبول)

نوار قلب پیش از شروع و هفتگی در طول القا و تحکیم؛ در نگه‌دارنده هفتگی دست‌کم تا یک ماه پس از شروع یا افزایش دوز. داروهای طولانی‌کننده QT تا حد امکان قطع شوند. QTcF ۴۸۱ تا ۵۰۰: کاهش دوز بدون قطع؛ بیش از ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با دوز کمتر پس از رسیدن به کمتر از ۴۵۰؛ اگر در القا یا تحکیم QTcF بیش از ۵۰۰ رخ داده باشد، نگه‌دارنده با ۲۶٫۵ میلی‌گرم ادامه یابد؛ تکرار بیش از ۵۰۰ یا تورساد: قطع دائم. نگه‌دارنده پس از بازیابی شمارش (نوتروفیل بیش از ۵۰۰ و پلاکت بیش از ۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر) شروع می‌شود؛ ۷ روز پیش از رژیم آماده‌سازی پیوند قطع شود و در کارآزمایی، بیماران پیوندشده پس از بهبود از پیوند نگه‌دارنده را آغاز کردند.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

۷+۳ + کوئیزارتینیب (QuANTUM-First)

AML تازه‌تشخیص FLT3-ITD مثبت (در کارآزمایی ۱۸ تا ۷۵ سال)، فقط اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیهطول هر دوره: دوره‌های ۲۸ روزهدر صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

AML تازه‌تشخیص FLT3-ITD مثبت (در کارآزمایی ۱۸ تا ۷۵ سال)، فقط اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا (تا ۲ دوره)
سیتارابین + دانوروبیسین یا ایداروبیسین	سیتارابین ۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز؛ دانوروبیسین ۶۰ یا ایداروبیسین ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	سیتارابین روز ۱ تا ۷؛ آنتراسایکلین روز ۱ تا ۳
کوئیزارتینیب	۳۵٫۴ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۸ تا ۲۱ (در القای دوم ۵+۲: روز ۶ تا ۱۹)
تحکیم (تا ۴ دوره)
سیتارابین	۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت	وریدی	روز ۱، ۳ و ۵
کوئیزارتینیب	۳۵٫۴ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۶ تا ۱۹
نگه‌دارنده (تا ۳۶ دوره)
کوئیزارتینیب	۲۶٫۵ میلی‌گرم یک بار در روز، سپس ۵۳ میلی‌گرم	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴ دوره اول ۲۶٫۵ میلی‌گرم؛ از روز ۱۵ اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه ۵۳ میلی‌گرم، پیوسته

طول هر دوره: دوره‌های ۲۸ روزه
مدت درمان: تا ۲ دوره القا، ۴ دوره تحکیم و ۳۶ دوره نگه‌دارنده

نوار قلب پیش از شروع و هفتگی در القا و تحکیم؛ در نگه‌دارنده هفتگی دست‌کم تا یک ماه پس از شروع یا افزایش دوز. QTcF ۴۸۱ تا ۵۰۰: کاهش دوز بدون قطع؛ بیش از ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با دوز کمتر پس از رسیدن به کمتر از ۴۵۰؛ اگر در القا یا تحکیم QTcF بیش از ۵۰۰ رخ داده، نگه‌دارنده با ۲۶٫۵ میلی‌گرم بماند. با مهارکننده قوی CYP3A دوز ۵۳ به ۲۶٫۵، دوز ۳۵٫۴ به ۱۷٫۷ و دوز ۲۶٫۵ به ۱۷٫۷ میلی‌گرم کاهش یابد و اگر دوز فعلی ۱۷٫۷ میلی‌گرم است، دارو در مدت مصرف آن مهارکننده قطع شود. نگه‌دارنده پس از بازیابی شمارش (نوتروفیل بیش از ۵۰۰ و پلاکت بیش از ۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر) شروع و ۷ روز پیش از رژیم آماده‌سازی پیوند قطع شود.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌درمانی + کوئیزارتینیب

القا (تا ۲ دوره): «۷+۳» با سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز (یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در صورت استاندارد مرکز) انفوزیون وریدی مداوم روز ۱ تا ۷ و دانوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم/مترمربع یا ایداروبیسین ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ تا ۳؛ کوئیزارتینیب (Quizartinib) ۴۰ میلی‌گرم (نمک دی‌هیدروکلراید؛ معادل ۳۵٫۴ میلی‌گرم کوئیزارتینیب) خوراکی یک بار در روز از روز ۸ به مدت ۱۴ روز (در القای دوم ۵+۲: روز ۶ تا ۱۹).

تحکیم (تا ۴ دوره): سیتارابین با دوز بالا ۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت روز ۱، ۳ و ۵ همراه کوئیزارتینیب ۴۰ میلی‌گرم (۳۵٫۴ میلی‌گرم) روز ۶ تا ۱۹، و/یا پیوند آلوژنیک.

ادامه (نگه‌دارنده): کوئیزارتینیب تک‌دارویی تا ۳ سال (۳۶ دوره ۲۸ روزه)؛ طبق برچسب FDA ۲۶٫۵ میلی‌گرم روز ۱ تا ۱۴ دوره اول و سپس ۵۳ میلی‌گرم یک بار در روز اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه. بیماران پیوندشده پس از بهبود از پیوند نگه‌دارنده را آغاز کردند.

۲شیمی‌درمانی + دارونما

همان رژیم القا و تحکیم با دارونما در همان برنامه، سپس ادامه دارونما تا حداکثر ۳ سال.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet ۲۰۲۳) و برچسب FDA کوئیزارتینیب (DailyMed؛ بخش ۱۴: دوز سیتارابین تحکیمی و روزهای مصرف؛ قرص ۲۰ و ۳۰ میلی‌گرمی نمک معادل ۱۷٫۷ و ۲۶٫۵ میلی‌گرم کوئیزارتینیب)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ تا ۷۵ ساله مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده با جهش FLT3-ITD. میانه سن ۵۶ سال (دامنه ۲۰ تا ۷۵).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی در جمعیت قصد درمان.

پیامدهای ثانویه: بقای بدون رویداد، میزان بهبودی کامل و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۹۲٪ گروه کوئیزارتینیب و ۹۰٪ گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا ۴ در هر دو گروه نوتروپنی تب‌دار، هیپوکالمی و پنومونی و در گروه کوئیزارتینیب نوتروپنی بود. کوئیزارتینیب ممکن است فاصله QT را طولانی کند و پایش نوار قلب و الکترولیت‌ها لازم است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

کوئیزارتینیب در سال ۲۰۲۳ توسط FDA و سپس EMA برای AML تازه تشخیص‌داده‌شده FLT3-ITD مثبت همراه با القا و تحکیم استاندارد و به‌صورت نگهدارنده تأیید شد. اکنون برای بیماران دارای FLT3-ITD، کوئیزارتینیب یا میدوستائورین (بر اساس مطالعه RATIFY) گزینه‌های خط اول همراه با شیمی‌درمانی شدید هستند؛ این مطالعه برخلاف RATIFY بیماران تا ۷۵ سال را هم شامل می‌شد، اما فقط بیماران FLT3-ITD (نه TKD) را بررسی کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) دارای جهش تکرار پشت‌سرهم داخلی (ITD) در ژن FLT3 پیامدهای ضعیفی دارند. کوئیزارتینیب (quizartinib)، یک مهارکننده خوراکی، بسیار قوی و انتخابی FLT3 از نوع ۲، همراه با شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده FLT3-ITD مثبت فعالیت ضدتوموری با نیمرخ ایمنی قابل‌قبول نشان داده بود. هدف این مطالعه مقایسه اثر کوئیزارتینیب در برابر دارونما بر بقای کلی در بیماران ۱۸ تا ۷۵ ساله مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده FLT3-ITD مثبت بود.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما انجام دادیم که کوئیزارتینیب و دارونما را همراه با شیمی‌درمانی در مراحل القا و تحکیم و سپس ادامه تک‌دارویی کوئیزارتینیب یا دارونما، در بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده FLT3-ITD مثبت در ۱۹۳ بیمارستان و درمانگاه در ۲۶ کشور در اروپا، آمریکای شمالی، و آسیا، استرالیا و آمریکای جنوبی مقایسه کرد. بیماران ۱۸ تا ۷۵ ساله واجد شرایط بودند. بیماران به‌طور تصادفی (۱:۱) توسط یک آمارگر زیستی مستقل از طریق سامانه تعاملی وب و پاسخ صوتی، با طبقه‌بندی بر اساس منطقه، سن و شمارش گلبول سفید در زمان تشخیص، به گروه کوئیزارتینیب یا دارونما اختصاص یافتند. بیماران، پژوهشگران، حامیان مالی و سازمان‌های پژوهشی قراردادی از درمان اختصاص‌یافته بی‌خبر بودند. درمان القایی شامل رژیم استاندارد «۷+۳» با سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز (یا ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز در صورت استاندارد مؤسسه یا محل) به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم از روز ۱ تا ۷ و آنتراسیکلین (دانوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز یا ایداروبیسین ۱۲ میلی‌گرم بر متر مربع در روز) به‌صورت انفوزیون وریدی در روزهای ۱، ۲ و ۳ بود و سپس کوئیزارتینیب ۴۰ میلی‌گرم خوراکی یا دارونما یک بار در روز، از روز ۸، به مدت ۱۴ روز تجویز شد. بیماران دارای بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص نوتروفیل یا پلاکت، تحکیم استاندارد با سیتارابین با دوز بالا همراه با کوئیزارتینیب (۴۰ میلی‌گرم در روز خوراکی) یا دارونما، پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی خون‌ساز (allo-HCT)، یا هر دو را دریافت کردند و سپس ادامه تک‌دارویی کوئیزارتینیب یا دارونما تا حداکثر ۳ سال انجام شد. پیامد اصلی بقای کلی بود که به‌صورت فاصله زمانی از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت تعریف و در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز کوئیزارتینیب یا دارونما دریافت کردند ارزیابی شد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov ثبت شده است (NCT02668653).

نتایج

بین ۲۷ سپتامبر ۲۰۱۶ و ۱۴ اوت ۲۰۱۹، ۳۴۶۸ بیمار مبتلا به AML غربالگری شدند و ۵۳۹ بیمار (۲۹۴ مرد [۵۵٪] و ۲۴۵ زن [۴۵٪]) با AML FLT3-ITD مثبت وارد مطالعه شده و به‌طور تصادفی به گروه کوئیزارتینیب (۲۶۸ نفر) یا دارونما (۲۷۱ نفر) اختصاص یافتند. ۱۴۸ نفر (۵۵٪) از ۲۶۸ بیمار گروه کوئیزارتینیب و ۱۶۸ نفر (۶۲٪) از ۲۷۱ بیمار گروه دارونما مطالعه را ترک کردند که عمدتاً به دلیل مرگ (۱۳۳ [۹۰٪] از ۱۴۸ در گروه کوئیزارتینیب در برابر ۱۵۸ [۹۴٪] از ۱۶۸ در گروه دارونما) یا انصراف از رضایت (۱۳ [۹٪] از ۱۴۸ در برابر ۹ [۵٪] از ۱۶۸) بود. میانه سن ۵۶ سال (دامنه ۲۰ تا ۷۵، دامنه میان‌چارکی ۴۶٫۰ تا ۶۵٫۰) بود. در میانه پیگیری ۳۹٫۲ ماه (دامنه میان‌چارکی ۳۱٫۹ تا ۴۵٫۸)، میانه بقای کلی برای کوئیزارتینیب ۳۱٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۱٫۰ تا غیرقابل‌برآورد) در برابر ۱۵٫۱ ماه (۱۳٫۲ تا ۲۶٫۲) برای دارونما بود (نسبت خطر ۰٫۷۸، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۲ تا ۰٫۹۸، p=0.032). نسبت مشابهی از بیماران در دو گروه دست‌کم یک عارضه جانبی داشتند (۲۶۴ [۱۰۰٪] از ۲۶۵ در گروه کوئیزارتینیب و ۲۶۵ [۹۹٪] از ۲۶۸ در گروه دارونما) و دست‌کم یک عارضه درجه ۳ یا بالاتر (۲۴۴ [۹۲٪] از ۲۶۵ در گروه کوئیزارتینیب و ۲۴۰ [۹۰٪] از ۲۶۸ در گروه دارونما). شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا ۴ در هر دو گروه نوتروپنی تب‌دار، هیپوکالمی و پنومونی و در گروه کوئیزارتینیب نوتروپنی بود.

نتیجه‌گیری

افزودن کوئیزارتینیب به شیمی‌درمانی استاندارد با یا بدون allo-HCT و سپس ادامه تک‌درمانی تا حداکثر ۳ سال، به بهبود بقای کلی در بزرگسالان ۱۸ تا ۷۵ ساله مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده FLT3-ITD مثبت منجر شد. بر اساس نتایج کارآزمایی QuANTUM-First، کوئیزارتینیب یک گزینه درمانی جدید، مؤثر و به‌طور کلی قابل‌تحمل برای بیماران بزرگسال مبتلا به AML تازه تشخیص‌داده‌شده FLT3-ITD مثبت فراهم می‌کند. حمایت مالی: Daiichi Sankyo.

محدودیت‌ها

فقط بیماران FLT3-ITD وارد شدند و نتایج به جهش‌های TKD قابل تعمیم نیست. مقایسه مستقیم با میدوستائورین انجام نشده است. سود بقای کلی از نظر آماری معنادار اما با فاصله اطمینان نسبتاً گسترده بود و نقش مستقل درمان نگهدارنده پس از پیوند به‌طور جداگانه آزموده نشد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.