جدیدترین درمان‌های سرطاندکتر محمدرضا دبیری
دکتر محمدرضا دبیریEnglish
درس تخصصی

لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان

درس‌نامه تخصصی هماتولوژی بر پایه طبقه‌بندی WHO 2022 و ICC 2022 و ریسک ژنتیکی ELN 2022 و ELN 2024: ارزیابی توان جسمی، القا، تحکیم و پیوند، MRD و درمان هدفمند با دوز دقیق

به‌روزرسانی: ۲۸ مهر ۱۴۰۵۵ دقیقه مطالعه۵۱ منبع علمی

اهداف یادگیری و پیام‌های کلیدی

  • تفاوت‌های اصلی WHO 2022 و ICC 2022 را بشناسید: WHO برای بیشتر زیرگروه‌های ژنتیکی حداقل بلاست تعیین نمی‌کند، در حالی که ICC آستانه ۱۰٪ و دسته تازه MDS/AML (بلاست ۱۰ تا ۱۹٪) را معرفی کرده است [۱، ۲، ۳].
  • ریسک ژنتیکی ELN 2022 را به‌درستی به‌کار ببرید: FLT3-ITD صرف‌نظر از نسبت آللی در گروه «متوسط» است و جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی و TP53 با VAF ≥۱۰٪ در گروه «نامطلوب» قرار می‌گیرند [۳، ۴].
  • برای بیمارانی که درمان کم‌شدت (مانند ونتوکلاکس + داروی هیپومتیله‌کننده) می‌گیرند، طبقه‌بندی جداگانه ELN 2024 به کار می‌رود: TP53 نامطلوب، FLT3-ITD یا NRAS/KRAS متوسط [۳، ۵].
  • شدت درمان بر پایه توان جسمی و زیست‌شناسی بیماری انتخاب می‌شود؛ سن بالای ۷۵ سال منع نسبی شیمی‌درمانی شدید است و ونتوکلاکس + آزاسیتیدین در VIALE-A میانه بقای کلی را از ۹٫۶ به ۱۴٫۷ ماه رساند [۳، ۶].
  • نتیجه FLT3 را سریع بگیرید: افزودن میدوستورین (RATIFY) یا در FLT3-ITD کوئیزارتینیب (QuANTUM-First) به «۷+۳» بقا را بهبود داد [۷، ۸].
  • پس از بهبودی، ریسک مطلوب معمولاً ۳ تا ۴ دوره سیتارابین با دوز بالا می‌گیرد و ریسک متوسط یا نامطلوب کاندید پیوند آلوژنیک در نخستین بهبودی است؛ MRD (به‌ویژه NPM1) این تصمیم را دقیق‌تر می‌کند [۳، ۹، ۱۰].

ارزیابی تشخیصی پیش از شروع درمان

گام‌های ارزیابی اولیه AML

  1. ۱

    تأیید تشخیص و رد فوری APL

    مورفولوژی خون و مغز استخوان و فلوسایتومتری پایه تشخیص است. لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL، با PML::RARA) پیش‌آگهی بسیار بهتری دارد و درمانش متفاوت است: ترتینوئین (ATRA) و آرسنیک تری‌اکسید، با شیمی‌درمانی افزوده برای گلبول سفید بیش از ۱۰٬۰۰۰ در میکرولیتر [۳]. رژیم و دوز APL در صفحه لوسمی آمده است.

  2. ۲

    سیتوژنتیک و پنل مولکولی سریع

    کاریوتایپ و بررسی مولکولی شامل FLT3 (ITD و TKD)، NPM1، IDH1 و IDH2، CEBPA (bZIP)، TP53 و ژن‌های مرتبط با میلودیسپلازی، هم ریسک ELN را تعیین می‌کند و هم درمان هدفمند را [۳، ۴]. ICC توصیه می‌کند نتایج مولکولی در ۳ تا ۵ روز آماده شود؛ هدفی که در بسیاری از مراکز دست‌نیافتنی است [۳].

  3. ۳

    توجه به زمینه ژرم‌لاین

    DDX41 شایع‌ترین زمینه ژرم‌لاین MDS و AML در بزرگسالان است [۳]. استفاده ناآگاهانه از اهداکننده خویشاوندِ حامل همان جهش ژرم‌لاین به MDS و AML با منشأ اهداکننده انجامیده است؛ پیش از پیوند خویشاوندی به این موضوع توجه کنید [۲].

  4. ۴

    ارزیابی توان جسمی، بیماری‌های همراه و اهداکننده

    وضعیت عملکردی، عملکرد قلب، ریه، کبد و کلیه و در کاندیدهای پیوند، شاخص بیماری‌های همراه پیوند (HCT-CI) که مرگ غیرمرتبط با عود و بقا را پیش‌بینی می‌کند [۱۱]. جست‌وجوی اهداکننده را زود آغاز کنید؛ با پیوند هاپلوایدنتیکال تقریباً همه بیماران اهداکننده دارند [۳].

طبقه‌بندی WHO 2022 در برابر ICC 2022

تفاوت‌های کلیدی طبقه‌بندی AML در WHO 2022 (ویرایش پنجم) و ICC 2022
موضوعWHO 2022ICC 2022
ساختار کلیدو خانواده: AML با ناهنجاری ژنتیکی تعریف‌کننده و AML تعریف‌شده با تمایز؛ اصطلاح AML, NOS کنار گذاشته شد [۱]سلسله‌مراتب: ناهنجاری ژنتیکی تکرارشونده، سپس جهش TP53، سپس جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی، سپس سیتوژنتیک مرتبط با میلودیسپلازی و در نهایت AML, NOS [۲، ۳]
حداقل بلاست برای زیرگروه‌های ژنتیکیبدون حداقل بلاست؛ به‌جز AML با BCR::ABL1 و AML با جهش CEBPA که ۲۰٪ لازم دارند [۱]دست‌کم ۱۰٪ بلاست؛ به‌جز BCR::ABL1 که ۲۰٪ لازم دارد [۲]
بلاست ۱۰ تا ۱۹٪ بدون ناهنجاری تعریف‌کنندهMDS با افزایش بلاست نوع ۲ (MDS-IB2)؛ مرز AML همچنان ۲۰٪ است، هرچند MDS-IB2 از نظر درمانی می‌تواند هم‌ارز AML در نظر گرفته شود [۱]دسته تازه MDS/AML؛ این بیماران می‌توانند وارد کارآزمایی‌های MDS و AML شوند [۲]
جهش TP53دسته AML مستقل بر پایه TP53 ندارد؛ لوسمی اریتروئید حاد با شیوع بالای غیرفعال‌شدن دوآللی TP53 همراه است [۱]AML و MDS/AML با جهش TP53 (هر جهش با VAF بیش از ۱۰٪) دسته‌ای مستقل است [۲]
جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی۸ ژن (AML-MR): SRSF2، SF3B1، U2AF1، ZRSR2، ASXL1، EZH2، BCOR و STAG2 [۱]۹ ژن: همان ۸ ژن به‌علاوه RUNX1 [۲]
سیتوژنتیک مرتبط با میلودیسپلازیفهرست شامل del(11q) و مونوزومی ۱۳ یا del(13q) است [۱]فهرست شامل تریزومی ۸ و del(20q) است [۲]
CEBPAجهش دوآللی یا تک‌جهش در ناحیه bZIP؛ با حداقل ۲۰٪ بلاست [۱]فقط جهش درون‌قاب bZIP، صرف‌نظر از تک یا دوآللی بودن [۲، ۳]
سابقه MDS، درمان سیتوتوکسیک و زمینه ژرم‌لاینسابقه MDS یا MDS/MPN خود معیار AML-MR است؛ «پس از درمان سیتوتوکسیک» و «همراه زمینه ژرم‌لاین» در دسته نئوپلاسم‌های میلوئیدی ثانویه قرار می‌گیرند [۱]این موارد به‌صورت توصیف‌گر (qualifier) به تشخیص افزوده می‌شوند، مانند «درمان‌وابسته» یا «پیشرفت‌کرده از MDS» [۲]

شباهت‌های دو طبقه‌بندی بیش از تفاوت‌های آن‌هاست و تصمیم درمانی نباید فقط بر پایه برچسب تشخیصی گرفته شود [۳].

ریسک ژنتیکی ELN 2022 و ELN 2024

طبقه‌بندی ریسک ژنتیکی ELN 2022 (بیماران تحت شیمی‌درمانی شدید)
گروه ریسکناهنجاری‌های ژنتیکی
مطلوبt(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1؛ inv(16)(p13.1q22) یا t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11؛ جهش NPM1 بدون FLT3-ITD؛ جهش درون‌قاب bZIP در CEBPA [۳، ۴]
متوسطFLT3-ITD (صرف‌نظر از نسبت آللی یا وجود جهش NPM1)؛ t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A؛ ناهنجاری‌هایی که در گروه مطلوب یا نامطلوب قرار نمی‌گیرند [۳]
نامطلوبt(6;9)(p23;q34.1)/DEK::NUP214؛ بازآرایی KMT2A به‌جز KMT2A-PTD؛ t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1؛ t(8;16)(p11;p13)/KAT6A::CREBBP؛ inv(3) یا t(3;3)/GATA2, MECOM؛ سایر بازآرایی‌های MECOM؛ مونوزومی ۵ یا del(5q)، مونوزومی ۷، مونوزومی ۱۷ یا ناهنجاری 17p؛ کاریوتایپ پیچیده یا مونوزومال؛ جهش ASXL1، BCOR، EZH2، RUNX1، SF3B1، SRSF2، STAG2، U2AF1 یا ZRSR2؛ جهش TP53 با VAF ≥۱۰٪ [۳]

جهش KIT یا FLT3 گروه مطلوب t(8;21) و inv(16) را تغییر نمی‌دهد؛ NPM1 همراه سیتوژنتیک نامطلوب، نامطلوب است، اما NPM1 همراه جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی فعلاً تغییر گروه نمی‌دهد؛ t(9;11) بر جهش‌های نامطلوب نادر همزمان مقدم است. کاریوتایپ پیچیده یعنی دست‌کم ۳ ناهنجاری نامرتبط بدون ناهنجاری تعریف‌کننده دیگر و شامل کاریوتایپ هایپردیپلوئید با ۳ تریزومی یا بیشتر بدون ناهنجاری ساختاری نمی‌شود. کاریوتایپ مونوزومال یعنی دست‌کم ۲ مونوزومی مجزا (به‌جز X و Y) یا یک مونوزومی اتوزومی همراه دست‌کم یک ناهنجاری ساختاری (به‌جز AML با CBF) [۳]. در اعتبارسنجی ELN 2022 روی ۱۱۱۸ بیمار تحت درمان شدید، ۱۵٪ بیماران گروه تازه گرفتند و کسانی که فقط به‌دلیل جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی «نامطلوب» شدند، پیامد بهتری از سایر بیماران نامطلوب داشتند [۱۲].

طبقه‌بندی ریسک ژنتیکی ELN 2024 برای درمان کم‌شدت
گروه ریسکناهنجاری‌های ژنتیکی
مطلوبجهش NPM1 یا IDH2 بدون FLT3-ITD، NRAS، KRAS و TP53؛ جهش IDH1 بدون TP53؛ جهش DDX41؛ سایر ناهنجاری‌ها بدون FLT3-ITD، NRAS، KRAS و TP53 [۳، ۵]
متوسطسایر ناهنجاری‌ها همراه FLT3-ITD و/یا جهش NRAS و/یا KRAS، بدون جهش TP53 [۳]
نامطلوبجهش TP53 [۳]

این طبقه‌بندی برای بیمارانی که پیش‌تر داروی هیپومتیله‌کننده گرفته‌اند کاربرد ندارد؛ «مطلوب» بودن IDH1 مخصوص درمان آزاسیتیدین + ایووسیدنیب است؛ جهش DDX41 با فراوانی آللی نزدیک به ۵۰٪ باید به زمینه ژرم‌لاین مشکوک کند. در تحلیل VIALE-A و فاز ۱b، میانه بقا در سه گروه TP53 جهش‌یافته، FLT3-ITD یا NRAS/KRAS و بدون این چهار جهش به ترتیب ۵٫۵، ۱۲٫۱ و ۲۶٫۵ ماه بود [۳].

ارزیابی توان جسمی و انتخاب شدت درمان

پرسش امروز بیش از آن‌که «چه کسی تحمل شیمی‌درمانی شدید را دارد؟» باشد، «چه کسی از آن سود می‌برد؟» است؛ حتی بیمار «مناسب» با زیست‌شناسی نامطلوب ممکن است از درمان شدید سودی نبرد [۳].

  • سن: سن بالای ۷۵ سال منع نسبی شیمی‌درمانی شدید است [۳].
  • معیارهای عدم تناسب: معیارهای سخت‌گیرانه پیشنهادی Ferrara (اختلال شدید کبد، کلیه، قلب و ریه) را FDA پذیرفته است؛ این معیارها در شرایط ورود کارآزمایی‌ها به کار می‌روند و مرگ کوتاه‌مدت پس از شیمی‌درمانی شدید را پیش‌بینی کرده‌اند [۳]. در VIALE-A معیار ورود، سن ۷۵ سال یا بیشتر یا یکی از این موارد بود: ECOG ۲ تا ۳، بیماری شدید قلبی یا ریوی، اختلال متوسط کبد، کلیرانس کراتینین کمتر از ۴۵ میلی‌لیتر در دقیقه یا بیماری همراه دیگر [۱۳].
  • بیماران ۶۰ تا ۷۵ ساله: بزرگ‌ترین و دشوارترین گروه تصمیم‌گیری‌اند. در یک کارآزمایی فاز ۳ در ۶۰۶ بیمار ۶۰ ساله یا مسن‌تر، دسیتابین ۱۰ روزه در برابر «۷+۳» بقای ۴ساله مشابهی داشت (۲۶٪ در برابر ۳۰٪؛ HR ۱٫۰۴) [۳].
  • TP53: در VIALE-A افزودن ونتوکلاکس در AML با جهش TP53 پاسخ کامل مرکب را بالا برد (۵۵٫۳٪ در برابر ۰٪) اما بقا را بهتر نکرد؛ CPX-351 نیز در این گروه برتری بر «۷+۳» نداشت [۳]. این بیماران در صورت امکان وارد کارآزمایی بالینی شوند.

انتخاب درمان القایی

الگوریتم القا بر اساس توان جسمی و ژنتیک

  1. ۱

    بیمار مناسب درمان شدید: «۷+۳»

    دانوروبیسین ۶۰ تا ۹۰ میلی‌گرم/مترمربع به مدت ۳ روز و سیتارابین ۱۰۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع به مدت ۷ روز [۳]. دانوروبیسین ۹۰ در برابر ۴۵ میلی‌گرم/مترمربع پاسخ کامل (۷۰٫۶٪ در برابر ۵۷٫۳٪) و بقا (میانه ۲۳٫۷ در برابر ۱۵٫۷ ماه) را بهتر کرد [۱۴]، اما ۹۰ در برابر ۶۰ سودی نداشت و مرگ ۶۰ روزه را دو برابر کرد (۱۰٪ در برابر ۵٪) [۱۵].

  2. ۲

    سیتوژنتیک مطلوب یا متوسط: افزودن جمتوزوماب اوزوگامایسین

    در ALFA-0701 (۵۰ تا ۷۰ ساله)، جمتوزوماب ۳ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱، ۴ و ۷ بقای بدون رویداد ۲ ساله را از ۱۷٫۱٪ به ۴۰٫۸٪ رساند (HR ۰٫۵۸) [۱۶]. در متاآنالیز داده‌های فردی، سود بقا در سیتوژنتیک مطلوب (۲۰٫۷٪ مطلق در ۶ سال) و متوسط (۵٫۷٪) دیده شد و در سیتوژنتیک نامطلوب نه؛ دوز ۳ با کارایی برابر، مرگ زودرس کمتری از ۶ میلی‌گرم/مترمربع داشت [۱۷]. خطر سندرم انسداد سینوزوئیدی در پیوند بعدی را در نظر بگیرید [۳].

  3. ۳

    جهش FLT3: «۷+۳» + میدوستورین یا کوئیزارتینیب

    میدوستورین در RATIFY (بیماران ۱۸ تا ۵۹ ساله، ITD یا TKD) خطر مرگ را کاهش داد (HR ۰٫۷۸) [۷]. کوئیزارتینیب در QuANTUM-First (فقط FLT3-ITD، تا ۷۵ سال) میانه بقا را از ۱۵٫۱ به ۳۱٫۹ ماه رساند (HR ۰٫۷۸) [۸]؛ در زیرگروه ۶۰ سال و بیشتر سود بقا دیده نشد (HR ۰٫۹۱). در FLT3-TKD میدوستورین انتخاب می‌شود و کوئیزارتینیب برخلاف میدوستورین برای نگه‌دارنده پس از درمان نیز تأیید شده است [۳].

  4. ۴

    AML ثانویه یا مرتبط با درمان در ۶۰ تا ۷۵ سال: CPX-351

    CPX-351 (دانوروبیسین و سیتارابین لیپوزومی) در برابر «۷+۳» میانه بقا (۹٫۵۶ در برابر ۵٫۹۵ ماه؛ HR ۰٫۶۹) و بهبودی (۴۷٫۷٪ در برابر ۳۳٫۳٪) را بهتر کرد [۱۸] و بقای ۵ساله ۱۸٪ در برابر ۸٪ بود [۱۹]. در TP53 جهش‌یافته برتری نداشت و در مقایسه‌های گذشته‌نگر با ونتوکلاکس + HMA، بقای مشابه اما عفونت و بستری بیشتری داشت [۳].

  5. ۵

    بیمار نامناسب برای درمان شدید: ونتوکلاکس + آزاسیتیدین

    در VIALE-A، پاسخ کامل (۳۶٫۷٪ در برابر ۱۷٫۹٪)، پاسخ کامل مرکب (۶۶٫۴٪ در برابر ۲۸٫۳٪) و میانه بقا (۱۴٫۷ در برابر ۹٫۶ ماه؛ HR ۰٫۶۶) بهتر بود؛ نوتروپنی تب‌دار ۴۲٪ در برابر ۱۹٪ [۶]. در پیگیری نهایی، HR مرگ ۰٫۵۸ و بقای ۲۴ ماهه ۳۷٫۵٪ در برابر ۱۶٫۹٪ بود [۲۰]. جایگزین‌ها: ونتوکلاکس با دسیتابین یا سیتارابین کم‌دوز، یا با دسیتابین-سدازوریدین خوراکی [۱۳، ۲۱].

  6. ۶

    IDH1 در بیمار نامناسب: ایووسیدنیب + آزاسیتیدین

    در AGILE، بقای بدون رویداد (HR ۰٫۳۳) و میانه بقا (۲۴٫۰ در برابر ۷٫۹ ماه؛ HR ۰٫۴۴) در برابر آزاسیتیدین تنها بهتر بود؛ سندرم تمایز در ۱۴٪ رخ داد [۲۲]. انتخاب میان این ترکیب و ونتوکلاکس + آزاسیتیدین هنوز مقایسه مستقیم ندارد [۳].

ارزیابی پاسخ و MRD

تعریف پاسخ: پاسخ کامل (CR) یعنی بلاست مغز استخوان کمتر از ۵٪، نبود بلاست در گردش و بیماری خارج مغز استخوان، نوتروفیل بیش از ۱۰۰۰ و پلاکت بیش از ۱۰۰٬۰۰۰ در میکرولیتر و بی‌نیازی از تزریق گلبول قرمز؛ CRh همان معیار مغز استخوان با بازیابی نسبی (پلاکت بیش از ۵۰٬۰۰۰ و نوتروفیل بیش از ۵۰۰ در میکرولیتر) است [۱۳]. ELN 2022 دسته CRh را افزود و وضعیت MRD را به همه انواع پاسخ کامل الحاق کرد (مثلاً CR با MRD منفی) [۳].

روش‌ها و زمان‌بندی: RT-qPCR برای NPM1 و ادغام‌های CBF و فلوسایتومتری چندپارامتری برای سایر بیماران؛ هر دو حساسیتی حدود ۱ در ۱۰۴ دارند و NGS یا ddPCR تا حدود ۱ در ۱۰۶ می‌رسند. نخستین ارزیابی پس از ۲ دوره درمان (مغز استخوان) و پایش NPM1 یا CBF هر ۴ تا ۶ هفته از خون یا هر ۳ ماه از مغز استخوان توصیه شده است. آستانه منفی بودن فلوسایتومتری کمتر از ۰٫۱٪ است. «عود MRD» یعنی مثبت شدن پس از منفی بودن یا افزایش ۱ لگاریتمی نسخه‌های qPCR که در نمونه دوم تأیید شود [۳].

ارزش پیش‌آگهی: در ۳۴۶ بیمار NPM1 جهش‌یافته، باقی ماندن رونوشت NPM1 در خون پس از دوره دوم (۱۵٪ بیماران) با عود ۳ساله ۸۲٪ در برابر ۳۰٪ و بقای ۲۴٪ در برابر ۷۵٪ همراه بود [۱۰]. در متاآنالیز ۱۱٬۱۵۱ بیمار، HR بقای کلی برای MRD منفی ۰٫۳۶ و بقای ۵ساله ۶۸٪ در برابر ۳۴٪ بود [۲۳]. در NPM1 جهش‌یافته (AML17 و AML19)، پیوند آلوژنیک فقط در بیماران MRD مثبت پس از القا سودمند بود (بقای ۳ساله ۶۱٪ در برابر ۲۴٪)، نه در MRD منفی (۷۹٪ در برابر ۸۲٪)، حتی با FLT3-ITD همزمان [۳].

به‌روزرسانی ۲۰۲۵ ELN-DAVID: دسته کیفی تازه پاسخ MRD (بهینه، هشدار، خطر بالای شکست درمان) معرفی شد و NGS با حساسیت بسیار بالا برای FLT3-ITD پس از شیمی‌درمانی شدید و پیش از پیوند توصیه شد [۲۴].

درمان پس از بهبودی و اندیکاسیون پیوند آلوژنیک

تصمیم‌گیری پس از نخستین بهبودی کامل

  1. ۱

    ریسک مطلوب ELN: تحکیم با سیتارابین

    معمولاً ۳ تا ۴ دوره سیتارابین با دوز بالا [۳]. در CALGB، دوز ۳ گرم/مترمربع تداوم بهبودی ۴ساله بیماران ۶۰ ساله یا جوان‌تر را به ۴۴٪ رساند (۲۴٪ با ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع)، اما در بیماران بالای ۶۰ سال در هیچ گروهی بیش از ۱۶٪ نبود [۲۵]. باقی ماندن MRD (مثلاً کاهش کمتر از ۳ لگاریتم RUNX1::RUNX1T1 یا NPM1 مثبت) به سود پیوند در نخستین بهبودی است [۳].

  2. ۲

    ریسک متوسط و نامطلوب: پیوند آلوژنیک در نخستین بهبودی

    در متاآنالیز ۲۴ کارآزمایی آینده‌نگر (۶۰۰۷ بیمار)، پیوند آلوژنیک در نخستین بهبودی بقای کلی را در ریسک متوسط (HR ۰٫۸۳) و نامطلوب (HR ۰٫۷۳) بهبود داد، اما در ریسک مطلوب سودی نداشت (HR ۱٫۰۷) [۹]. استثنای ممکن: NPM1 همراه FLT3-ITD با MRD منفی که می‌تواند فقط تحکیم بگیرد [۳].

  3. ۳

    شدت رژیم آماده‌سازی

    در BMT CTN 0901 (۱۸ تا ۶۵ سال، HCT-CI ≤۴، بلاست کمتر از ۵٪)، رژیم با شدت کاهش‌یافته (RIC) مرگ مرتبط با درمان کمتر (۴٫۴٪ در برابر ۱۵٫۸٪) اما عود بسیار بیشتری (۴۸٫۳٪ در برابر ۱۳٫۵٪) داشت؛ بقای بدون عود ۱۸ ماهه با رژیم میلوابلاتیو بهتر بود (۶۷٫۸٪ در برابر ۴۷٫۳٪) و این رژیم استاندارد بیماران مناسب ماند [۲۶].

  4. ۴

    نگه‌دارنده پس از پیوند در FLT3-ITD

    سورافنیب از روز ۳۰ تا ۶۰ پس از پیوند، عود یک‌ساله را از ۲۴٫۵٪ به ۷٫۰٪ رساند (HR ۰٫۲۵) [۲۷] و در پیگیری ۵ساله بقای کلی ۷۲٫۰٪ در برابر ۵۵٫۹٪ بود (HR ۰٫۵۵) [۲۸]. گیلتریتینیب در MORPHO بقای بدون عود را به‌طور معنادار بهبود نداد (HR ۰٫۶۷۹؛ P=0.0518) و سود فقط در بیماران با MRD قابل‌تشخیص پیش یا پس از پیوند دیده شد (HR ۰٫۵۱۵) [۲۹].

  5. ۵

    بیمار در بهبودی که پیوند یا ادامه درمان شدید ندارد

    آزاسیتیدین خوراکی (CC-486) در QUAZAR (۵۵ سال و بالاتر، بهبودی پس از درمان شدید) میانه بقا (۲۴٫۷ در برابر ۱۴٫۸ ماه) و بقای بدون عود (۱۰٫۲ در برابر ۴٫۸ ماه) را بهتر کرد [۳۰].

درمان هدفمند بر اساس جهش

داروهای هدفمند AML و جایگاه هر یک
هدفداروجایگاهشواهد کلیدی
FLT3-ITDسورافنیبنگه‌دارنده پس از پیوند آلوژنیک بر پایه کارآزمایی فاز ۳ (AML در اندیکاسیون‌های برچسب FDA سورافنیب نیست [۳۵])عود یک‌ساله ۷٫۰٪ در برابر ۲۴٫۵٪؛ بقای ۵ساله ۷۲٫۰٪ در برابر ۵۵٫۹٪ [۲۷، ۲۸]
CD33جمتوزوماب اوزوگامایسینهمراه «۷+۳» در سیتوژنتیک مطلوب و متوسط؛ تک‌دارویی در عودALFA-0701؛ متاآنالیز داده‌های فردی [۱۶، ۱۷]
FLT3 (ITD یا TKD)میدوستورینهمراه القا و تحکیم شدیدRATIFY: HR مرگ ۰٫۷۸ [۷]
FLT3-ITDکوئیزارتینیبهمراه القا و تحکیم و سپس نگه‌دارنده تا ۳۶ دورهQuANTUM-First: میانه بقا ۳۱٫۹ در برابر ۱۵٫۱ ماه [۸، ۳۶]
FLT3 (ITD یا TKD)گیلتریتینیبAML عودکرده یا مقاومADMIRAL: میانه بقا ۹٫۳ در برابر ۵٫۶ ماه در برابر شیمی‌درمانی نجات [۳۷]
IDH1ایووسیدنیبخط اول بیمار نامناسب (با آزاسیتیدین یا تک‌دارویی)؛ AML عودکرده یا مقاومAGILE؛ در عود، پاسخ کامل یا CRh ۳۰٫۴٪ [۲۲، ۳۸]
IDH1اولوتازیدنیبAML عودکرده یا مقاومپاسخ کامل یا CRh ۳۵٪؛ میانه مدت آن ۲۵٫۹ ماه [۳۹]
IDH2انازیدنیبAML عودکرده یا مقاومپاسخ کلی ۴۰٫۳٪؛ پاسخ کامل ۱۹٫۳٪ [۴۰]
بازآرایی KMT2Aریومنیبلوسمی حاد عودکرده یا مقاوم از ۱ سالگیAUGMENT-101: پاسخ کامل یا CRh ۲۲٫۸٪ [۴۱]
جهش NPM1ریومنیب یا زیفتومنیبAML عودکرده یا مقاوم بدون گزینه رضایت‌بخش دیگرپاسخ کامل یا CRh ۲۳٫۴٪ با ریومنیب و ۲۲٪ با زیفتومنیب [۴۲، ۴۳]

سندرم تمایز عارضه مشترک مهارکننده‌های IDH، FLT3 (گیلتریتینیب) و منین است و هشدار جعبه‌ای دارد [۳۱، ۳۲، ۳۳، ۳۴].

اصول درمان AML عودکرده یا مقاوم: بقای ۵ساله فقط حدود ۱۰٪ است و سن، طول نخستین بهبودی، سیتوژنتیک اولیه و پیوند قبلی پیش‌آگهی را تعیین می‌کنند [۳]. رویکرد اصلی در بیمار مایل به درمان، درمان نجات و سپس پیوند آلوژنیک در صورت بهبودی است؛ رژیم‌های شدید نجات (میتوکسانترون + اتوپوزید + سیتارابین، سیتارابین با دوز بالا، کلوفارابین + سیتارابین یا FLAG-IDA) هیچ‌یک برتری روشنی ندارند [۳]. در کارآزمایی ASAP، پیوند فوری در برابر درمان نجات و سپس پیوند بقای ۴ساله مشابهی داشت (۴۶٪ در برابر ۴۹٪) [۳]. افزودن ونتوکلاکس به FLAG-IDA پاسخ کامل مرکب ۶۱ تا ۷۵٪ ایجاد کرد اما عفونت‌های شدید شایع بود؛ ونتوکلاکس + HMA در عود (خارج از برچسب) در مطالعات دنیای واقعی پاسخ ۳۱ تا ۶۰٪ داشته است [۳]. در عود پس از پیوند، کاهش داروهای پیشگیری از GVHD، تزریق لنفوسیت اهداکننده (DLI) یا پیوند دوم مطرح است [۳]. داروی هدفمند بر پایه جهش موجود در زمان عود انتخاب می‌شود (جدول بالا) [۳].

رژیم‌های درمانی و دوز

فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۱۸ رژیم
نکات ایمنی مشترک
  • سندرم لیز تومور و گلبول سفید بالا: ونتوکلاکس، ریومنیب و زیفتومنیب فقط وقتی شروع شوند که گلبول سفید کمتر از ۲۵×۱۰۹ در لیتر باشد؛ پیش از ونتوکلاکس هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک و پایش الکترولیت‌ها و کراتینین پیش از هر دوز تازه، ۶ تا ۸ ساعت پس از آن و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی لازم است [۱۳، ۳۳، ۳۴]. پیش از جمتوزوماب در گلبول سفید ۳۰×۱۰۹ در لیتر یا بیشتر سیتوردوکشن توصیه می‌شود [۴۴].
  • سندرم تمایز: در گمان آن، کورتیکواستروئید سیستمیک و پایش همودینامیک (دست‌کم ۳ روز با ایووسیدنیب، گیلتریتینیب و ریومنیب) آغاز شود؛ لکوسیتوز غیرعفونی با هیدروکسی‌اوره کنترل شود [۳۱، ۳۲، ۳۳].
  • QTc: کوئیزارتینیب و ریومنیب فقط با QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه شروع شوند؛ پتاسیم و منیزیم اصلاح و داروهای طولانی‌کننده QT تا حد امکان قطع شوند [۳۳، ۳۶].
  • تداخل با آزول‌ها و مهارکننده‌های CYP3A: دوز ونتوکلاکس، کوئیزارتینیب، ایووسیدنیب و ریومنیب باید طبق برچسب کاهش یابد (جزئیات در یادداشت هر رژیم) [۱۳، ۳۱، ۳۳، ۳۶].
  • کبد: جمتوزوماب می‌تواند بیماری انسداد وریدی (VOD/SOS) ایجاد کند؛ در صورت بروز دارو قطع شود [۴۴].

القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

۷+۳ (دانوروبیسین یا ایداروبیسین + سیتارابین)

القای AML تازه‌تشخیص غیر APL در بیمار مناسب شیمی‌درمانی شدید

القای AML تازه‌تشخیص غیر APL در بیمار مناسب شیمی‌درمانی شدید

دارودوزروشزمان تجویز
القا
سیتارابین۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدی، انفوزیون مداومروز ۱ تا ۷
دانوروبیسین۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز (در کارآزمایی‌ها تا ۹۰)وریدیروز ۱ تا ۳
القا (به‌جای دانوروبیسین)
ایداروبیسین۱۲ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدیروز ۱ تا ۳
القای دوم در صورت پاسخ ناکافی (۵+۲)
سیتارابین + دانوروبیسین یا ایداروبیسینوریدیسیتارابین ۵ روز؛ آنتراسایکلین ۲ روز
طول هر دوره
یک دوره القا؛ دوره دوم فقط در پاسخ ناکافی
مدت درمان
تا ۲ دوره القا، سپس تحکیم بر اساس ریسک ELN و MRD

دوزهای سیتارابین و آنتراسایکلین همان اسکلت کارآزمایی‌های RATIFY و QuANTUM-First است [۳۶، ۴۵]؛ القای دوم ۵+۲ (سیتارابین ۵ روز و آنتراسایکلین ۲ روز) در کارآزمایی‌های CPX-351 و QuANTUM-First به کار رفت؛ جزئیات دوز در متن کامل مقاله [۱۹، ۳۶]. دانوروبیسین ۹۰ در برابر ۴۵ میلی‌گرم/مترمربع بقای بیماران ۱۷ تا ۶۰ ساله را بهتر کرد [۱۴]، اما ۹۰ در برابر ۶۰ سودی نداشت و مرگ ۶۰ روزه بیشتری داشت [۱۵]. عملکرد قلب پیش از شروع ارزیابی شود؛ برچسب CPX-351 این ارزیابی را پیش از القا الزامی می‌داند [۴۶].

سیتارابین با دوز بالا برای تحکیم

تحکیم در ریسک مطلوب ELN، یا تا زمان پیوند در سایر گروه‌ها

تحکیم در ریسک مطلوب ELN، یا تا زمان پیوند در سایر گروه‌ها

دارودوزروشزمان تجویز
تحکیم
سیتارابین۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت (در QuANTUM-First ۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع)وریدی، انفوزیون ۳ ساعتهروز ۱، ۳ و ۵
طول هر دوره
هر دوره پس از بازیابی شمارش خون
مدت درمان
۳ تا ۴ دوره

رژیم CALGB: سیتارابین ۳ گرم/مترمربع انفوزیون ۳ ساعته هر ۱۲ ساعت در روز ۱، ۳ و ۵، چهار دوره؛ سود آن به بیماران ۶۰ ساله یا جوان‌تر محدود بود [۲۵]. همین دوز در RATIFY و دامنه ۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع در QuANTUM-First به کار رفت [۳۶، ۴۵]. در کارآزمایی تصادفی ۸۶۰ بیمار ۱۸ تا ۶۰ ساله، سیتارابین با دوز بالاتر در القا نسبت به دوز متوسط سودی نداشت و سمیت بیشتری ایجاد کرد [۴۷]. تعداد دوره‌ها: ۳ تا ۴ دوره در ریسک مطلوب [۳].

۷+۳ + جمتوزوماب اوزوگامایسین (ALFA-0701)

AML تازه‌تشخیص CD33 مثبت؛ بیشترین سود در سیتوژنتیک مطلوب و متوسط (در ALFA-0701 بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله)

AML تازه‌تشخیص CD33 مثبت؛ بیشترین سود در سیتوژنتیک مطلوب و متوسط (در ALFA-0701 بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله)

دارودوزروشزمان تجویز
القا
دانوروبیسین۶۰ میلی‌گرم/مترمربعوریدیروز ۱ تا ۳
سیتارابین۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدیروز ۱ تا ۷
جمتوزوماب اوزوگامایسین۳ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر یک ویال ۴٫۵ میلی‌گرمی)وریدیروز ۱، ۴ و ۷
تحکیم (۲ دوره)
دانوروبیسین۶۰ میلی‌گرم/مترمربعوریدیدوره اول روز ۱؛ دوره دوم روز ۱ و ۲
سیتارابین۱ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعتوریدیروز ۱ تا ۴
جمتوزوماب اوزوگامایسین۳ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر یک ویال)وریدیروز ۱
طول هر دوره
یک دوره القا و ۲ دوره تحکیم
مدت درمان
در القای دوم جمتوزوماب داده نمی‌شود

پیش‌دارو در بزرگسالان: استامینوفن ۶۵۰ میلی‌گرم و دیفن‌هیدرامین ۵۰ میلی‌گرم یک ساعت پیش از تزریق و متیل‌پردنیزولون ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در ۳۰ دقیقه پیش از آن. در صورت VOD قطع دائم؛ اگر پلاکت تا ۱۴ روز پس از زمان برنامه‌ریزی‌شده تحکیم به ۱۰۰×۱۰۹ در لیتر نرسد، جمتوزوماب در تحکیم داده نشود؛ در ALFA-0701 فاصله دست‌کم ۲ ماهه آخرین دوز تا پیوند توصیه شده بود [۴۴]. ترومبوسیتوپنی پایدار در گروه جمتوزوماب شایع‌تر بود (۱۶٪ در برابر ۳٪) بدون افزایش مرگ ناشی از سمیت [۱۶].

شواهد: ALFA-0701 (۲۰۱۲)

۷+۳ + میدوستورین (RATIFY)

AML تازه‌تشخیص با جهش FLT3 (ITD یا TKD) در بیمار مناسب درمان شدید؛ در RATIFY بیماران ۱۸ تا ۵۹ ساله

AML تازه‌تشخیص با جهش FLT3 (ITD یا TKD) در بیمار مناسب درمان شدید؛ در RATIFY بیماران ۱۸ تا ۵۹ ساله

دارودوزروشزمان تجویز
القا (تا ۲ دوره)
دانوروبیسین۶۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدیروز ۱ تا ۳
سیتارابین۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدیروز ۱ تا ۷
میدوستورین۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز با غذاخوراکیروز ۸ تا ۲۱
تحکیم (تا ۴ دوره)
سیتارابین۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعتوریدیروز ۱، ۳ و ۵
میدوستورین۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز با غذاخوراکیروز ۸ تا ۲۱
طول هر دوره
دوره‌های القا و تحکیم
مدت درمان
تا ۲ دوره القا و تا ۴ دوره تحکیم

پیش از میدوستورین ضدتهوع پیشگیرانه داده شود. برچسب FDA مصرف آن را فقط همراه القا و تحکیم تأیید کرده است؛ ادامه تک‌دارویی تا ۱۲ دوره بخشی از پروتکل RATIFY بود و بیمارانی که به پیوند رفتند درمان مطالعه را قطع کردند [۴۵].

۷+۳ + کوئیزارتینیب (QuANTUM-First)

AML تازه‌تشخیص FLT3-ITD مثبت (در کارآزمایی ۱۸ تا ۷۵ سال)، فقط اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیهطول هر دوره: دوره‌های ۲۸ روزه

AML تازه‌تشخیص FLT3-ITD مثبت (در کارآزمایی ۱۸ تا ۷۵ سال)، فقط اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه

دارودوزروشزمان تجویز
القا (تا ۲ دوره)
سیتارابین + دانوروبیسین یا ایداروبیسینسیتارابین ۱۰۰ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز؛ دانوروبیسین ۶۰ یا ایداروبیسین ۱۲ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدیسیتارابین روز ۱ تا ۷؛ آنتراسایکلین روز ۱ تا ۳
کوئیزارتینیب۳۵٫۴ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکیروز ۸ تا ۲۱ (در القای دوم ۵+۲: روز ۶ تا ۱۹)
تحکیم (تا ۴ دوره)
سیتارابین۱٫۵ تا ۳ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعتوریدیروز ۱، ۳ و ۵
کوئیزارتینیب۳۵٫۴ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکیروز ۶ تا ۱۹
نگه‌دارنده (تا ۳۶ دوره)
کوئیزارتینیب۲۶٫۵ میلی‌گرم یک بار در روز، سپس ۵۳ میلی‌گرمخوراکیروز ۱ تا ۱۴ دوره اول ۲۶٫۵ میلی‌گرم؛ از روز ۱۵ اگر QTcF ≤۴۵۰ میلی‌ثانیه ۵۳ میلی‌گرم، پیوسته
طول هر دوره
دوره‌های ۲۸ روزه
مدت درمان
تا ۲ دوره القا، ۴ دوره تحکیم و ۳۶ دوره نگه‌دارنده

نوار قلب پیش از شروع و هفتگی در القا و تحکیم؛ در نگه‌دارنده هفتگی دست‌کم تا یک ماه پس از شروع یا افزایش دوز. QTcF ۴۸۱ تا ۵۰۰: کاهش دوز بدون قطع؛ بیش از ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با دوز کمتر پس از رسیدن به کمتر از ۴۵۰؛ اگر در القا یا تحکیم QTcF بیش از ۵۰۰ رخ داده، نگه‌دارنده با ۲۶٫۵ میلی‌گرم بماند. با مهارکننده قوی CYP3A دوز ۵۳ به ۲۶٫۵، دوز ۳۵٫۴ به ۱۷٫۷ و دوز ۲۶٫۵ به ۱۷٫۷ میلی‌گرم کاهش یابد و اگر دوز فعلی ۱۷٫۷ میلی‌گرم است، دارو در مدت مصرف آن مهارکننده قطع شود. نگه‌دارنده پس از بازیابی شمارش (نوتروفیل بیش از ۵۰۰ و پلاکت بیش از ۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر) شروع و ۷ روز پیش از رژیم آماده‌سازی پیوند قطع شود [۳۶].

شواهد: QuANTUM-First (۲۰۲۳)

CPX-351 (دانوروبیسین و سیتارابین لیپوزومی)

AML تازه‌تشخیص مرتبط با درمان یا با تغییرات میلودیسپلازی (در کارآزمایی ۶۰ تا ۷۵ سال)

AML تازه‌تشخیص مرتبط با درمان یا با تغییرات میلودیسپلازی (در کارآزمایی ۶۰ تا ۷۵ سال)

دارودوزروشزمان تجویز
القای اول
CPX-351دانوروبیسین ۴۴ میلی‌گرم/مترمربع و سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (لیپوزومی)وریدی، انفوزیون ۹۰ دقیقه‌ایروز ۱، ۳ و ۵
القای دوم (در صورت عدم بهبودی)
CPX-351دانوروبیسین ۴۴ میلی‌گرم/مترمربع و سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربعوریدی، ۹۰ دقیقهروز ۱ و ۳
تحکیم (تا ۲ دوره)
CPX-351دانوروبیسین ۲۹ میلی‌گرم/مترمربع و سیتارابین ۶۵ میلی‌گرم/مترمربعوریدی، ۹۰ دقیقهروز ۱ و ۳
طول هر دوره
القای دوم ۲ تا ۵ هفته پس از اولی؛ تحکیم ۵ تا ۸ هفته پس از شروع آخرین القا
مدت درمان
۱ تا ۲ دوره القا و تا ۲ دوره تحکیم

پیش از هر دوره، مصرف تجمعی قبلی آنتراسایکلین محاسبه و عملکرد قلب، کبد و کلیه ارزیابی شود؛ ضدتهوع پیشگیرانه داده شود. تحکیم فقط پس از رسیدن نوتروفیل به بیش از ۰٫۵ و پلاکت به بیش از ۵۰×۱۰۹ در لیتر آغاز شود. CPX-351 جایگزین فرآورده‌های معمولی دانوروبیسین یا سیتارابین نیست [۴۶]. در کارآزمایی فاز ۳، زمان بازیابی نوتروفیل و پلاکت با CPX-351 طولانی‌تر بود [۱۸].

شواهد: CPX-351 (فاز ۳) (۲۰۱۸)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سال یا بیشتر، یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی شدیدطول هر دوره: هر ۲۸ روز

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سال یا بیشتر، یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی شدید

دارودوزروشزمان تجویز
دوره ۱: افزایش تدریجی
ونتوکلاکس۱۰۰ میلی‌گرم (روز ۱)، ۲۰۰ میلی‌گرم (روز ۲)، ۴۰۰ میلی‌گرم (روز ۳)خوراکی، با غذاروز ۱ تا ۳
ادامه
ونتوکلاکس۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با غذاروز ۱ تا ۲۸ هر دوره
همه دوره‌ها
آزاسیتیدین۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روززیرجلدی یا وریدیروز ۱ تا ۷
طول هر دوره
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

شروع فقط با گلبول سفید کمتر از ۲۵×۱۰۹ در لیتر (در صورت نیاز سیتوردوکشن)؛ هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک از پیش از دوز اول تا پایان افزایش دوز؛ آزمایش پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین پیش از هر دوز تازه، ۶ تا ۸ ساعت پس از آن و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی. تداخل‌ها: با پوزاکونازول ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۷۰ میلی‌گرم؛ با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۱۰۰ میلی‌گرم؛ با مهارکننده متوسط CYP3A یا مهارکننده P-gp دست‌کم ۵۰٪ کاهش. سیتوپنی پیش از بهبودی معمولاً دلیل قطع نیست (بررسی مغز استخوان توصیه می‌شود)؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: دوره بعد تا بهبود به درجه ۱ یا ۲ به تعویق افتد و در تکرار، مدت ونتوکلاکس در هر دوره ۷ روز کوتاه شود. در VIALE-A پس از تأیید بهبودی با سیتوپنی در پایان دوره ۱، ونتوکلاکس تا ۱۴ روز یا تا نوتروفیل ≥۵۰۰ و پلاکت ≥۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر قطع می‌شد [۱۳].

شواهد: VIALE-A (۲۰۲۴)، VIALE-A (۲۰۲۰)

ونتوکلاکس + دسیتابین، سیتارابین کم‌دوز یا دسیتابین-سدازوریدین خوراکی

همان جمعیت VIALE-A؛ جایگزین‌های داروی همراه ونتوکلاکسطول هر دوره: هر ۲۸ روز

همان جمعیت VIALE-A؛ جایگزین‌های داروی همراه ونتوکلاکس

دارودوزروشزمان تجویز
با دسیتابین
دسیتابین۲۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزوریدیروز ۱ تا ۵
ونتوکلاکسافزایش ۱۰۰، ۲۰۰، ۴۰۰ میلی‌گرم؛ سپس ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با غذاروز ۱ تا ۲۸
با سیتارابین کم‌دوز
سیتارابین۲۰ میلی‌گرم/مترمربع در روززیرجلدیروز ۱ تا ۱۰
ونتوکلاکسافزایش ۱۰۰، ۲۰۰، ۴۰۰ میلی‌گرم؛ از روز ۴ به بعد ۶۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با غذاروز ۱ تا ۲۸
با دسیتابین-سدازوریدین
دسیتابین ۳۵ میلی‌گرم + سدازوریدین ۱۰۰ میلی‌گرمیک قرص یک بار در روزخوراکی، ناشتاروز ۱ تا ۵ (روز ۱ هم‌زمان با روز ۱ ونتوکلاکس)
ونتوکلاکس۱۰۰ میلی‌گرم روز ۱، ۲۰۰ میلی‌گرم روز ۲، سپس ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با غذاروز ۱ تا ۲۸
طول هر دوره
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

همه نکات پیشگیری از سندرم لیز تومور، تداخل‌های CYP3A و مدیریت سیتوپنی رژیم ونتوکلاکس + آزاسیتیدین در اینجا نیز صادق است [۱۳]. قرص دسیتابین-سدازوریدین ۲ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا و با فاصله ۲ ساعت از ونتوکلاکس مصرف شود و جایگزین دسیتابین وریدی در میانه یک دوره نشود؛ دوز ونتوکلاکس این ترکیب همان دوز مطالعه تک‌گروهی ASTX727-07 است که در آن از ۱۰۱ بیمار، ۴۲ نفر به CR و ۵۳ نفر به CR یا CRh رسیدند [۲۱].

ایووسیدنیب + آزاسیتیدین (AGILE)

AML تازه‌تشخیص با جهش IDH1 در ۷۵ سال یا بیشتر یا با بیماری همراه مانع درمان شدیدزمان‌بندی هر دارو در جدول

AML تازه‌تشخیص با جهش IDH1 در ۷۵ سال یا بیشتر یا با بیماری همراه مانع درمان شدید

دارودوزروشزمان تجویز
همه دوره‌ها
ایووسیدنیب۵۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز (بدون غذای پرچرب)خوراکیپیوسته از روز ۱ دوره ۱
آزاسیتیدین۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روززیرجلدی یا وریدیروز ۱ تا ۷ (یا روز ۱ تا ۵ و ۸ تا ۹)
برنامه دوره‌ها
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت؛ دست‌کم ۶ ماه برای فرصت پاسخ

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز. نوار قلب پیش از شروع، هفتگی در ۳ هفته اول و سپس دست‌کم ماهانه؛ QTc بیش از ۴۸۰ تا ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با ۵۰۰ میلی‌گرم پس از رسیدن به ≤۴۸۰؛ بیش از ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با ۲۵۰ میلی‌گرم. لکوسیتوز غیرعفونی (بیش از ۲۵×۱۰۹ در لیتر): هیدروکسی‌اوره. با مهارکننده قوی CYP3A4 دوز ۲۵۰ میلی‌گرم [۳۱].

شواهد: AGILE (۲۰۲۲)

سورافنیب نگه‌دارنده پس از پیوند آلوژنیک

AML با FLT3-ITD پس از پیوند آلوژنیک، در بهبودی کامل مرکب پیش و پس از پیوند، ۱۸ تا ۶۰ ساله، ECOG صفر تا ۲، با بازیابی خونی تا روز ۶۰طول هر دوره: پیوسته

AML با FLT3-ITD پس از پیوند آلوژنیک، در بهبودی کامل مرکب پیش و پس از پیوند، ۱۸ تا ۶۰ ساله، ECOG صفر تا ۲، با بازیابی خونی تا روز ۶۰

دارودوزروشزمان تجویز
سورافنیب۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز (در صورت سمیت در محدوده ۲۰۰ تا ۸۰۰ میلی‌گرم در روز)خوراکیشروع روز ۳۰ تا ۶۰ پس از پیوند
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
تا روز ۱۸۰ پس از پیوند (طبق ثبت کارآزمایی)

در کارآزمایی فاز ۳، عوارض درجه ۳ و ۴ در ۲۱۰ روز اول (عفونت، GVHD حاد و مزمن) در دو گروه مشابه بود و سمیت خونی با سورافنیب بیشتر بود (۱۵٪ در برابر ۷٪) [۲۷]؛ در پیگیری ۵ساله مرگ غیرمرتبط با عود و GVHD مزمن افزایش نیافت [۲۸]. دوز و مدت از ثبت کارآزمایی است [۴۸].

شواهد: Xuan 2023 (۲۰۲۳)

آزاسیتیدین خوراکی نگه‌دارنده (QUAZAR)

AML در نخستین CR یا CRi پس از القای شدید، در بیماری که نمی‌تواند درمان شدید درمان‌گر (از جمله پیوند) را کامل کندطول هر دوره: هر ۲۸ روز

AML در نخستین CR یا CRi پس از القای شدید، در بیماری که نمی‌تواند درمان شدید درمان‌گر (از جمله پیوند) را کامل کند

دارودوزروشزمان تجویز
نگه‌دارنده
آزاسیتیدین خوراکی۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکیروز ۱ تا ۱۴
طول هر دوره
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

ضدتهوع ۳۰ دقیقه پیش از هر دوز در ۲ دوره اول. اگر نوتروفیل روز ۱ کمتر از ۰٫۵×۱۰۹ در لیتر باشد دوره به تعویق افتد؛ نوتروپنی تب‌دار در ۲ دوره پیاپی: کاهش به ۲۰۰ میلی‌گرم و در صورت تکرار کوتاه کردن ۷ روزه. جایگزین آزاسیتیدین زیرجلدی یا وریدی نیست [۴۹]. نوتروپنی درجه ۳ یا ۴ در ۴۱٪ در برابر ۲۴٪ رخ داد [۳۰].

شواهد: QUAZAR AML-001 (۲۰۲۰)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

درمان هدفمند در AML عودکرده یا مقاوم

جمتوزوماب اوزوگامایسین تک‌دارویی

AML عودکرده یا مقاوم CD33 مثبت (بزرگسالان و کودکان ۲ سال و بالاتر)طول هر دوره: یک دوره

AML عودکرده یا مقاوم CD33 مثبت (بزرگسالان و کودکان ۲ سال و بالاتر)

دارودوزروشزمان تجویز
جمتوزوماب اوزوگامایسین۳ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر یک ویال ۴٫۵ میلی‌گرمی)وریدیروز ۱، ۴ و ۷
طول هر دوره
یک دوره
مدت درمان
یک دوره درمان

پیش‌داروی استامینوفن، دیفن‌هیدرامین و متیل‌پردنیزولون مانند رژیم ترکیبی؛ خطر VOD/SOS به‌ویژه اگر پیوند در پیش باشد [۳، ۴۴].

گیلتریتینیب (ADMIRAL)

AML عودکرده یا مقاوم با جهش FLT3 (ITD یا TKD) در بزرگسالانطول هر دوره: پیوسته

AML عودکرده یا مقاوم با جهش FLT3 (ITD یا TKD) در بزرگسالان

دارودوزروشزمان تجویز
گیلتریتینیب۱۲۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با یا بدون غذاپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت؛ دست‌کم ۶ ماه برای فرصت پاسخ

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز. نوار قلب پیش از شروع، روز ۸ و ۱۵ دوره اول و پیش از دو دوره بعد؛ QTc بیش از ۵۰۰: قطع و ازسرگیری با ۸۰ میلی‌گرم؛ سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی: قطع دائم. شمارش خون و بیوشیمی (از جمله CPK) هفتگی در ماه اول، دو هفته یک بار در ماه دوم و سپس ماهانه [۳۲].

شواهد: ADMIRAL (۲۰۱۹)

ایووسیدنیب تک‌دارویی

AML عودکرده یا مقاوم با جهش IDH1طول هر دوره: پیوسته

AML عودکرده یا مقاوم با جهش IDH1

دارودوزروشزمان تجویز
ایووسیدنیب۵۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، بدون غذای پرچربپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
دست‌کم ۶ ماه در نبود پیشرفت

پایش QTc، سندرم تمایز و لکوسیتوز و کاهش دوز با مهارکننده قوی CYP3A4 مانند رژیم ایووسیدنیب + آزاسیتیدین [۳۱]. در فاز ۱، پاسخ کامل یا CRh ۳۰٫۴٪ با میانه مدت ۸٫۲ ماه بود [۳۸].

اولوتازیدنیب

AML عودکرده یا مقاوم با جهش IDH1طول هر دوره: پیوسته

AML عودکرده یا مقاوم با جهش IDH1

دارودوزروشزمان تجویز
اولوتازیدنیب۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روزخوراکی، ناشتا (۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا)پیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
دست‌کم ۶ ماه در نبود پیشرفت

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز (در گمان آن دارو قطع و کورتیکواستروئید آغاز شود). شمارش خون و آزمون‌های کبدی هفتگی در ۲ ماه اول، دو هفته یک بار در ماه سوم، یک بار در ماه چهارم و سپس هر دو ماه [۵۰]. سندرم تمایز در ۱۴٪ رخ داد [۳۹].

انازیدنیب

AML عودکرده یا مقاوم با جهش IDH2طول هر دوره: پیوسته

AML عودکرده یا مقاوم با جهش IDH2

دارودوزروشزمان تجویز
انازیدنیب۱۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با یا بدون غذاپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
دست‌کم ۶ ماه در نبود پیشرفت

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز [۵۱]. هیپربیلی‌روبینمی غیرمستقیم درجه ۳ تا ۴ در ۱۲٪ و سندرم تمایز درجه ۳ تا ۴ در ۷٪ گزارش شد [۴۰].

ریومنیب (AUGMENT-101)

لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A (۱ سال و بالاتر) یا AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 بدون گزینه رضایت‌بخش دیگرطول هر دوره: پیوسته

لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم با جابه‌جایی KMT2A (۱ سال و بالاتر) یا AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 بدون گزینه رضایت‌بخش دیگر

دارودوزروشزمان تجویز
وزن ۴۰ کیلوگرم یا بیشتر
ریومنیب۲۷۰ میلی‌گرم دو بار در روز (با مهارکننده قوی CYP3A4: ۱۶۰ میلی‌گرم دو بار در روز)خوراکیپیوسته
وزن کمتر از ۴۰ کیلوگرم
ریومنیب۱۶۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (با مهارکننده قوی CYP3A4: ۹۵ میلی‌گرم/مترمربع)خوراکیپیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
دست‌کم ۶ ماه در نبود پیشرفت

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز و طولانی شدن QTc و تورساد؛ با QTcF بیش از ۴۵۰ شروع نشود. نوار قلب پیش از شروع، دست‌کم هفتگی در ۴ هفته اول و سپس ماهانه؛ شمارش خون، الکترولیت‌ها و آنزیم‌های کبدی پیش از شروع و ماهانه [۳۳]. در کوهورت KMT2A، سندرم تمایز درجه ≥۳ در ۱۶٫۰٪ و طولانی شدن QTc درجه ≥۳ در ۱۳٫۸٪ رخ داد [۴۱].

شواهد: AUGMENT-101 (۲۰۲۵)، AUGMENT-101 (۲۰۲۵)

زیفتومنیب (KOMET-001)

AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 در بزرگسالان بدون گزینه رضایت‌بخش دیگرطول هر دوره: پیوسته

AML عودکرده یا مقاوم با جهش NPM1 در بزرگسالان بدون گزینه رضایت‌بخش دیگر

دارودوزروشزمان تجویز
زیفتومنیب۶۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، ناشتا (۱ ساعت پیش یا ۲ ساعت پس از غذا)پیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
دست‌کم ۶ ماه در نبود پیشرفت

هشدار جعبه‌ای سندرم تمایز: در گمان آن دارو قطع و کورتیکواستروئید خوراکی یا وریدی با پایش همودینامیک آغاز شود. از مهارکننده‌های پمپ پروتون پرهیز شود؛ اگر آنتاگونیست H2 ناگزیر است، زیفتومنیب ۲ ساعت پیش یا ۱۰ ساعت پس از آن مصرف شود [۳۴]. سندرم تمایز در ۲۵٪ بیماران (۱۵٪ درجه ۳) رخ داد [۴۳].

شواهد: KOMET-001 (۲۰۲۵)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

کارآزمایی‌ها و رهنمودهای کلیدی

شواهد کلیدی AML

۱۵ مورد
رهنمود بالینی

تشخیص و مدیریت لوسمی میلوئید حاد در بزرگسالان: توصیه‌های ۲۰۲۲ پانل بین‌المللی متخصصان از طرف شبکه لوسمی اروپا (ELN)

Blood · 2022گروه خطر مطلوب: t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1؛ inv(16)(p13.1q22) یا t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11؛ جهش N…
۷توصیه کلیدی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
رهنمود بالینی

ویرایش پنجم طبقه‌بندی تومورهای هماتولنفوئید سازمان جهانی بهداشت (WHO): نئوپلاسم‌های میلوئید و هیستیوسیتیک/دندریتیک

Leukemia · 2022تعریف و تشخیص انواع بیماری همچنان بر اساس چندین شاخص بالینی‌ـ‌پاتولوژیک انجام می‌شود، با اصلاح معیارهای تشخیصی…
۲توصیه کلیدی با ترجمه فارسی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

پیگیری طولانی‌مدت: ونتوکلاکس و آزاسیتیدین در لوسمی میلوئید حاد درمان‌نشده در بیماران ناتوان از شیمی‌درمانی شدید

Am J Hematol · 2024
۱۴٫۷ در برابر ۹٫۶ ماهمیانه بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

نگه‌دارنده با سورافنیب پس از پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی خون‌ساز در بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد با جهش FLT3-ITD: پیگیری طولانی‌مدت یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، چندمرکزی و باز

Lancet Haematol · 2023
۷۲٫۰٪ در برابر ۵۵٫۹٪بقای کلی پنج‌ساله
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

اثر جمتوزوماب اوزوگامایسین بر بقای بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد اولیه یا de novo (ALFA-0701): یک مطالعه فاز ۳ تصادفی و باز

Lancet · 2012
۴۰٫۸٪ در برابر ۱۷٫۱٪بقای بدون رویداد دوساله
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

درمان نگه‌دارنده با آزاسیتیدین خوراکی در لوسمی میلوئیدی حاد در نخستین بهبودی

N Engl J Med · 2020
۲۴٫۷ در برابر ۱۴٫۸ ماهمیانه بقای کلی (از زمان تصادفی‌سازی)
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

میدوستائورین همراه با شیمی‌درمانی در لوسمی میلوئید حاد دارای جهش FLT3

N Engl J Med · 2017
HR مرگ ۰٫۷۸بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

کوئیزارتینیب همراه با شیمی‌درمانی در بیماران تازه تشخیص‌داده‌شده با لوسمی میلوئید حاد دارای جهش FLT3-ITD (QuANTUM-First): کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما

Lancet · 2023
۳۱٫۹ در برابر ۱۵٫۱ ماهمیانه بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

لیپوزوم تزریقی CPX-351 (سیتارابین و دانوروبیسین) در برابر سیتارابین به‌همراه دانوروبیسین مرسوم در بیماران مسن مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه تازه تشخیص‌داده‌شده

J Clin Oncol · 2018
۹٫۵۶ در برابر ۵٫۹۵ ماهمیانه بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

ایووسیدنیب و آزاسیتیدین در لوسمی میلوئیدی حاد دارای جهش IDH1

N Engl J Med · 2022
HR ۰٫۳۳بقای بدون رویداد
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

گیلتریتینیب یا شیمی‌درمانی برای لوسمی میلوئیدی حاد عودکرده یا مقاوم دارای جهش FLT3

N Engl J Med · 2019
۹٫۳ در برابر ۵٫۶ ماهمیانه بقای کلی
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۱/۲ (گزارش بخش فاز ۲ ثبتی)

مهار منین با ریومنیب در لوسمی حاد عودکرده یا مقاوم دارای بازآرایی KMT2A (AUGMENT-101)

J Clin Oncol · 2025
۲۲٫۸٪CR + CRh
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲ (بخش فاز ۲ از مطالعه فاز ۱/۲)

مهار منین (menin) با revumenib در لوسمی میلوئید حاد عودکرده یا مقاوم به درمان دارای جهش NPM1

Blood · 2025
۲۳٫۴٪نرخ CR + CRh (۶۴ بیمار بزرگسال قابل ارزیابی)
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۲

زیفتومنیب در لوسمی میلوئید حاد عودکرده یا مقاوم به درمان دارای جهش NPM1

J Clin Oncol · 2025
۲۲٪نرخ CR/CRh (نقطه‌ی پایانی اصلی)
خلاصه و ترجمه
کارآزمایی بالینی · فاز ۳

آزاسیتیدین و ونتوکلاکس در لوسمی میلوئید حاد درمان‌نشده

N Engl J Med · 2020
۱۴٫۷ در برابر ۹٫۶ ماهمیانه بقای کلی
خلاصه و ترجمه
نکات کاربردی و امتحانی
  • FLT3-ITD در ELN 2022 همیشه «متوسط» است، حتی با NPM1 جهش‌یافته؛ نسبت آللی دیگر اهمیتی ندارد [۳].
  • NPM1 جهش‌یافته با کاریوتایپ نامطلوب = ریسک نامطلوب؛ ولی NPM1 بدون FLT3-ITD همراه جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی هنوز «مطلوب» است [۳].
  • RUNX1 در ICC جزو ژن‌های مرتبط با میلودیسپلازی است، اما در WHO 2022 نه [۱، ۲].
  • WHO برای CEBPA و BCR::ABL1 همچنان ۲۰٪ بلاست می‌خواهد؛ ICC فقط برای BCR::ABL1 [۱، ۲].
  • در ELN 2024 (درمان کم‌شدت) فقط TP53 نامطلوب است و جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی جزو گروه نامطلوب نیستند [۳].
  • میدوستورین برای ITD و TKD؛ کوئیزارتینیب فقط برای ITD و فقط با QTcF ≤۴۵۰ [۳۶، ۴۵].
  • جمتوزوماب در سیتوژنتیک نامطلوب سودی ندارد [۱۷].
  • دانوروبیسین ۹۰ بهتر از ۴۵ است، نه بهتر از ۶۰ [۱۴، ۱۵].
  • ونتوکلاکس با پوزاکونازول: سقف ۷۰ میلی‌گرم؛ با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A: ۱۰۰ میلی‌گرم [۱۳].
  • RIC در بیماران مناسب عود را بسیار بیشتر کرد؛ رژیم میلوابلاتیو استاندارد ماند [۲۶].
  • گیلتریتینیب نگه‌دارنده پس از پیوند فقط در MRD مثبت سودمند بود [۲۹].

پرسش‌های خودآزمایی

مرد ۴۸ ساله با AML، کاریوتایپ طبیعی، NPM1 جهش‌یافته و FLT3-ITD با نسبت آللی ۰٫۲. گروه ریسک ELN 2022 و درمان القایی مناسب چیست؟

«متوسط»؛ زیرا FLT3-ITD صرف‌نظر از نسبت آللی و وجود NPM1 در گروه متوسط است [۳]. القا با «۷+۳» همراه میدوستورین یا کوئیزارتینیب (با QTcF ≤۴۵۰) مناسب است [۷، ۸]. پس از بهبودی معمولاً پیوند آلوژنیک در نخستین بهبودی توصیه می‌شود، اما در NPM1 + FLT3-ITD با MRD منفی پس از القا ممکن است تحکیم بدون پیوند کافی باشد [۳].

زن ۶۲ ساله با AML و جهش SRSF2 و ASXL1، بدون سابقه MDS. تشخیص در WHO و ICC و ریسک ELN 2022 چیست؟

در WHO: AML مرتبط با میلودیسپلازی (AML-MR)؛ در ICC: AML با جهش‌های مرتبط با میلودیسپلازی. ریسک ELN 2022 «نامطلوب» است [۱، ۲، ۳]. اگر همین بیمار ونتوکلاکس + آزاسیتیدین بگیرد، در ELN 2024 (بدون TP53، FLT3-ITD و NRAS/KRAS و بدون مصرف قبلی داروی هیپومتیله‌کننده) «مطلوب» محسوب می‌شود [۳].

بیمار ۷۸ ساله با AML و جهش IDH1 و ECOG ۲. چه گزینه‌هایی برای القا دارد؟

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین (VIALE-A) [۶] یا ایووسیدنیب + آزاسیتیدین (AGILE؛ میانه بقا ۲۴٫۰ در برابر ۷٫۹ ماه) [۲۲]. مقایسه مستقیم این دو وجود ندارد؛ برخی ترکیب ایووسیدنیب را به‌دلیل سمیت خونی کمتر برای بیمار ضعیف‌تر ترجیح می‌دهند [۳].

بیمار با AML و FLT3-ITD پس از پیوند آلوژنیک در بهبودی است. چه نگه‌دارنده‌ای شواهد فاز ۳ دارد؟

سورافنیب ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز از روز ۳۰ تا ۶۰ پس از پیوند، عود یک‌ساله را از ۲۴٫۵٪ به ۷٫۰٪ کاهش داد و بقای ۵ساله را بهبود بخشید [۲۷، ۲۸]. گیلتریتینیب در MORPHO فقط در بیماران با MRD مثبت پیش یا پس از پیوند سودمند بود [۲۹].

چرا دوز ونتوکلاکس در بیمار تحت پروفیلاکسی با پوزاکونازول باید تغییر کند و به چه میزان؟

ونتوکلاکس سوبسترای CYP3A است و پوزاکونازول مهارکننده قوی آن؛ در AML افزایش دوز ۱۰، ۲۰ و ۵۰ میلی‌گرم در روز ۱ تا ۳ و سپس ۷۰ میلی‌گرم روزانه توصیه می‌شود [۱۳].

کدام بیماران AML از افزودن جمتوزوماب اوزوگامایسین به القا سود نمی‌برند؟

بیماران با سیتوژنتیک نامطلوب؛ در متاآنالیز داده‌های فردی سود بقا در سیتوژنتیک مطلوب و متوسط بود و در نامطلوب نه [۱۷].

معیار پاسخ کامل با بازیابی نسبی (CRh) چیست؟

بلاست مغز استخوان کمتر از ۵٪ بدون شواهد بیماری، با بازیابی نسبی شمارش: پلاکت بیش از ۵۰٬۰۰۰ و نوتروفیل بیش از ۵۰۰ در میکرولیتر [۱۳].

منابع علمی

۵۱ منبع
نمایش همه منابع، ۱۵ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع

شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.

  1. ۱
    The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic NeoplasmsKhoury JD, Solary E, Abla O, Akkari Y, Alaggio R, Apperley JF, et al · Leukemia · 2022;36:1703-1719
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰ ۱۱ ۱۲
  2. ۲
    International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic dataArber DA, Orazi A, Hasserjian RP, Borowitz MJ, Calvo KR, Kvasnicka HM, et al · Blood · 2022;140:1200-1228
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰ ۱۱ ۱۲ ۱۳
  3. ۳
    Acute Myeloid Leukemia: 2025 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and ManagementShimony S, Stahl M, Stone RM · Am J Hematol · 2025;100:860-891
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰ ۱۱ ۱۲ ۱۳ ۱۴ ۱۵ ۱۶ ۱۷ ۱۸ ۱۹ ۲۰ ۲۱ ۲۲ ۲۳ ۲۴ ۲۵ ۲۶ ۲۷ ۲۸ ۲۹ ۳۰ ۳۱ ۳۲ ۳۳ ۳۴ ۳۵ ۳۶ ۳۷ ۳۸ ۳۹ ۴۰ ۴۱ ۴۲ ۴۳ ۴۴ ۴۵ ۴۶ ۴۷ ۴۸ ۴۹ ۵۰ ۵۱ ۵۲ ۵۳
  4. ۴
    Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELNDöhner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, et al · Blood · 2022;140:1345-1377
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  5. ۵
    Genetic risk classification for adults with AML receiving less-intensive therapies: the 2024 ELN recommendationsDöhner H, DiNardo CD, Appelbaum FR, Craddock C, Dombret H, Ebert BL, et al · Blood · 2024;144:2169-2173
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  6. ۶
    Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid LeukemiaDiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, et al · N Engl J Med · 2020;383:617-629
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  7. ۷
    Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 MutationStone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, et al · N Engl J Med · 2017;377:454-464
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  8. ۸
    Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialErba HP, Montesinos P, Kim HJ, Patkowska E, Vrhovac R, Žák P, et al · Lancet · 2023;401:1571-1583
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  9. ۹
    Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trialsKoreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J, Djulbegovic BJ, et al · JAMA · 2009;301:2349-2361
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  10. ۱۰
    Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AMLIvey A, Hills RK, Simpson MA, Jovanovic JV, Gilkes A, Grech A, et al · N Engl J Med · 2016;374:422-433
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  11. ۱۱
    Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCTSorror ML, Maris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al · Blood · 2005;106:2912-2919
    DOIPubMed بازگشت به متن
  12. ۱۲
    Validation and refinement of the 2022 European LeukemiaNet genetic risk stratification of acute myeloid leukemiaRausch C, Rothenberg-Thurley M, Dufour A, Schneider S, Gittinger H, Sauerland C, et al · Leukemia · 2023;37:1234-1244
    DOIPubMed بازگشت به متن
  13. ۱۳
    VENCLEXTA (venetoclax) tablets — Prescribing InformationAbbVie Inc · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸ ۹ ۱۰
  14. ۱۴
    Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemiaFernandez HF, Sun Z, Yao X, Litzow MR, Luger SM, Paietta EM, et al · N Engl J Med · 2009;361:1249-1259
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  15. ۱۵
    A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 in AML induction: results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patientsBurnett AK, Russell NH, Hills RK, Kell J, Cavenagh J, Kjeldsen L, et al · Blood · 2015;125:3878-3885
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  16. ۱۶
    Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 studyCastaigne S, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, et al · Lancet · 2012;379:1508-1516
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  17. ۱۷
    Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trialsHills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, Delaunay J, Petersdorf S, Othus M, et al · Lancet Oncol · 2014;15:986-996
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  18. ۱۸
    CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid LeukemiaLancet JE, Uy GL, Cortes JE, Newell LF, Lin TL, Ritchie EK, et al · J Clin Oncol · 2018;36:2684-2692
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  19. ۱۹
    CPX-351 versus 7+3 cytarabine and daunorubicin chemotherapy in older adults with newly diagnosed high-risk or secondary acute myeloid leukaemia: 5-year results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trialLancet JE, Uy GL, Newell LF, Lin TL, Ritchie EK, Stuart RK, et al · Lancet Haematol · 2021;8:e481-e491
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  20. ۲۰
    Long-term follow-up of VIALE-A: Venetoclax and azacitidine in chemotherapy-ineligible untreated acute myeloid leukemiaPratz KW, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Döhner H, et al · Am J Hematol · 2024;99:615-624
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  21. ۲۱
    INQOVI (decitabine and cedazuridine) tablets — Prescribing InformationTaiho Pharmaceutical Co., Ltd · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  22. ۲۲
    Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid LeukemiaMontesinos P, Recher C, Vives S, Zarzycka E, Wang J, Bertani G, et al · N Engl J Med · 2022;386:1519-1531
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  23. ۲۳
    Association of Measurable Residual Disease With Survival Outcomes in Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysisShort NJ, Zhou S, Fu C, Berry DA, Walter RB, Freeman SD, et al · JAMA Oncol · 2020;6:1890-1899
    DOIPubMed بازگشت به متن
  24. ۲۴
    2025 update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the ELN-DAVID MRD Working PartyCloos J, Valk PJM, Thiede C, Döhner K, Roboz GJ, Wood BL, et al · Blood · 2026;147:1147-1167
    DOIPubMed بازگشت به متن
  25. ۲۵
    Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group BMayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, Berg DT, Powell BL, Schulman P, et al · N Engl J Med · 1994;331:896-903
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  26. ۲۶
    Myeloablative Versus Reduced-Intensity Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic SyndromesScott BL, Pasquini MC, Logan BR, Wu J, Devine SM, Porter DL, et al · J Clin Oncol · 2017;35:1154-1161
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  27. ۲۷
    Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trialXuan L, Wang Y, Huang F, Fan Z, Xu Y, Sun J, et al · Lancet Oncol · 2020;21:1201-1212
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  28. ۲۸
    Sorafenib maintenance after allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trialXuan L, Wang Y, Yang K, Shao R, Huang F, Fan Z, et al · Lancet Haematol · 2023;10:e600-e611
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  29. ۲۹
    Gilteritinib as Post-Transplant Maintenance for AML With Internal Tandem Duplication Mutation of FLT3Levis MJ, Hamadani M, Logan B, Jones RJ, Singh AK, Litzow M, et al · J Clin Oncol · 2024;42:1766-1775
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  30. ۳۰
    Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First RemissionWei AH, Döhner H, Pocock C, Montesinos P, Afanasyev B, Dombret H, et al · N Engl J Med · 2020;383:2526-2537
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  31. ۳۱
    TIBSOVO (ivosidenib) tablets — Prescribing InformationServier Pharmaceuticals LLC · FDA label · 2025
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵
  32. ۳۲
    XOSPATA (gilteritinib) tablets — Prescribing InformationAstellas Pharma US, Inc · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  33. ۳۳
    REVUFORJ (revumenib) tablets — Prescribing InformationSyndax Pharmaceuticals, Inc · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶
  34. ۳۴
    KOMZIFTI (ziftomenib) capsules — Prescribing InformationKura Oncology, Inc · FDA label · 2025
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳
  35. ۳۵
    NEXAVAR (sorafenib) tablets — Prescribing InformationBayer HealthCare Pharmaceuticals Inc · FDA label · 2023
    منبع بازگشت به متن
  36. ۳۶
    VANFLYTA (quizartinib) tablets — Prescribing InformationDaiichi Sankyo, Inc · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴ ۵ ۶ ۷ ۸
  37. ۳۷
    Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AMLPerl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al · N Engl J Med · 2019;381:1728-1740
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  38. ۳۸
    Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AMLDiNardo CD, Stein EM, de Botton S, Roboz GJ, Altman JK, Mims AS, et al · N Engl J Med · 2018;378:2386-2398
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  39. ۳۹
    Olutasidenib (FT-2102) induces durable complete remissions in patients with relapsed or refractory IDH1-mutated AMLde Botton S, Fenaux P, Yee K, Récher C, Wei AH, Montesinos P, et al · Blood Adv · 2023;7:3117-3127
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  40. ۴۰
    Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemiaStein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, Fathi AT, Roboz GJ, Altman JK, et al · Blood · 2017;130:722-731
    DOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  41. ۴۱
    Menin Inhibition With Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101)Issa GC, Aldoss I, Thirman MJ, DiPersio J, Arellano M, Blachly JS, et al · J Clin Oncol · 2025;43:75-84
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  42. ۴۲
    Menin inhibition with revumenib for NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the AUGMENT-101 studyArellano ML, Thirman MJ, DiPersio JF, Heiblig M, Stein EM, Schuh AC, et al · Blood · 2025;146:1065-1077
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن
  43. ۴۳
    Ziftomenib in Relapsed or Refractory NPM1-Mutated AMLWang ES, Montesinos P, Foran J, Erba H, Rodríguez-Arbolí E, Fedorov K, et al · J Clin Oncol · 2025;43:3381-3390
    خلاصه و ترجمه فارسیDOIPubMed بازگشت به متن: ۱ ۲
  44. ۴۴
    MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicin) for injection — Prescribing InformationWyeth Pharmaceuticals LLC (Pfizer) · FDA label · 2025
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  45. ۴۵
    RYDAPT (midostaurin) capsules — Prescribing InformationNovartis Pharmaceuticals Corporation · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲ ۳ ۴
  46. ۴۶
    VYXEOS (daunorubicin and cytarabine) liposome for injection — Prescribing InformationJazz Pharmaceuticals, Inc · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن: ۱ ۲
  47. ۴۷
    Cytarabine dose for acute myeloid leukemiaLöwenberg B, Pabst T, Vellenga E, van Putten W, Schouten HC, Graux C, et al · N Engl J Med · 2011;364:1027-1036
    DOIPubMed بازگشت به متن
  48. ۴۸
    Sorafenib for Prophylaxis of Leukemia Relapse in Allo-HSCT Recipients With FLT3-ITD Positive AML (NCT02474290)Nanfang Hospital, Southern Medical University · ClinicalTrials.gov · 2015
    منبع بازگشت به متن
  49. ۴۹
    ONUREG (azacitidine) tablets — Prescribing InformationCelgene Corporation (Bristol Myers Squibb) · FDA label · 2026
    منبع بازگشت به متن
  50. ۵۰
    REZLIDHIA (olutasidenib) capsules — Prescribing InformationRigel Pharmaceuticals, Inc · FDA label · 2025
    منبع بازگشت به متن
  51. ۵۱
    IDHIFA (enasidenib) tablets — Prescribing InformationCelgene Corporation (Bristol Myers Squibb) · FDA label · 2025
    منبع بازگشت به متن

این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.

مطالب مرتبط

هماتولوژی۲۸ مهر ۱۴۰۵ سندرم میلودیسپلاستیک (MDS): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، IPSS-R و IPSS-M و درمان بر اساس ریسک مرور ساختاریافته MDS برای پزشکان شامل طبقه‌بندی WHO 2022 و ICC 2022 و مقایسه IPSS-R و IPSS-M همراه با درمان کم‌خونی در MDS کم‌خطر (ESA، لوسپاترسپت بر پایه COMMANDS و MEDALIST، لنالیدومید در del(5q)، ایمتلستات، انتقال خون و آهن‌زدایی) و درمان MDS پرخطر (آزاسیتیدین، دسیتابین و زمان‌بندی پیوند آلوژنیک). هماتولوژی۲۸ مهر ۱۴۰۵ ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان مرور ساختاریافته ترومبوز مرتبط با سرطان برای پزشکان شامل امتیاز Khorana، پیشگیری در بیماران بستری، جراحی و سرپایی (AVERT و CASSINI)، درمان با هپارین با وزن مولکولی کم یا ضدانعقادهای خوراکی مستقیم (Hokusai VTE Cancer، SELECT-D و Caravaggio)، موقعیت‌های ویژه و طول درمان. لوسمی (سرطان خون)علائم، روش‌های تشخیص، طبقه‌بندی ریسک و جدیدترین درمان‌های چهار نوع اصلی لوسمی: AML، ALL، CML و CLL.