کارآزمایی بالینی

مقایسه یک مهارکننده خوراکی فاکتور Xa با هپارین با وزن مولکولی کم در بیماران مبتلا به سرطان دچار ترومبوآمبولی وریدی: نتایج یک کارآزمایی تصادفی (SELECT-D)

J Clin Oncol · ۲۰۱۸۴۰۶ بیمار (۲۰۳ نفر در هر گروه)

Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D)Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, et al. J Clin Oncol. 2018. 36:2017-2023

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: SELECT-D
طراحی: کارآزمایی مقدماتی (pilot)، چندمرکزی، تصادفی و باز (open-label) در بریتانیا
حجم نمونه: ۴۰۶ بیمار (۲۰۳ نفر در هر گروه)
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۱۸

به زبان ساده

این مطالعه بریتانیایی در ۴۰۶ بیمار مبتلا به سرطان و لخته خون، قرص ریواروکسابان را با تزریق روزانه دالتپارین به مدت ۶ ماه مقایسه کرد. عود لخته با ریواروکسابان کمتر بود (۴٪ در برابر ۱۱٪). تفاوت خونریزی جدی میان دو گروه از نظر آماری قطعی نبود (۶٪ در برابر ۴٪)، اما خونریزی‌های غیرشدید ولی از نظر بالینی مهم با ریواروکسابان بیشتر بود (۱۳٪ در برابر ۴٪). این یک مطالعه مقدماتی و نسبتاً کوچک بود. پزشک با توجه به نوع سرطان، خطر خونریزی و داروهای دیگر شما، بین قرص و تزریق انتخاب می‌کند.

نتایج کلیدی

۴٪ در برابر ۱۱٪

عود ترومبوآمبولی وریدی در ۶ ماه (میزان تجمعی؛ پیامد اصلی)

ریواروکسابان ۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲٪ تا ۹٪؛ ۸ بیمار) در برابر دالتپارین ۱۱٪ (۷٪ تا ۱۶٪؛ ۱۸ بیمار)؛ HR ۰٫۴۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۹ تا ۰٫۹۹)

۶٪ در برابر ۴٪

خونریزی عمده در ۶ ماه (میزان تجمعی)

ریواروکسابان (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٪ تا ۱۱٪) در برابر دالتپارین (۲٪ تا ۸٪)؛ HR ۱٫۸۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۸ تا ۴٫۹۶)

۱۳٪ در برابر ۴٪

خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم (CRNMB) در ۶ ماه

ریواروکسابان (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹٪ تا ۱۹٪) در برابر دالتپارین (۲٪ تا ۹٪)؛ HR ۳٫۷۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۶۳ تا ۸٫۶۹)

کارت دوز و برنامه درمان

ریواروکسابان درمانی (SELECT-D)

VTE مرتبط با سرطان در بیمار بدون خطر بالای خونریزی گوارشی یا ادراری‌تناسلی (CrCl ≥۱۵)طول هر دوره: روزانهدر صفحه «ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان» · درمان VTE مرتبط با سرطان

VTE مرتبط با سرطان در بیمار بدون خطر بالای خونریزی گوارشی یا ادراری‌تناسلی (CrCl ≥۱۵)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
روز ۱ تا ۲۱
ریواروکسابان	۱۵ میلی‌گرم دو بار در روز با غذا	خوراکی	۲۱ روز اول
از روز ۲۲
ریواروکسابان	۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز با غذا	خوراکی	پیوسته، هر روز در یک ساعت

طول هر دوره: روزانه
مدت درمان: در SELECT-D مجموعاً ۶ ماه

در CrCl کمتر از ۱۵ مصرف نشود و در ۱۵ تا کمتر از ۳۰ با پایش دقیق خونریزی؛ با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های توأم P-gp و CYP3A قوی مصرف نشود. در SELECT-D عود ۶ ماهه ۴٪ در برابر ۱۱٪ با دالتپارین بود اما خونریزی بالینی مهم غیرعمده بیشتر بود (۱۳٪ در برابر ۴٪).

در صفحه «ترومبوآمبولی وریدی در سرطان: ارزیابی خطر، پیشگیری و درمان» · درمان VTE مرتبط با سرطان

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ریواروکسابان (rivaroxaban)

ریواروکسابان (rivaroxaban) خوراکی ۱۵ میلی‌گرم دو بار در روز به مدت ۳ هفته، سپس ۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز؛ مدت کل درمان ۶ ماه.

برچسب FDA ریواروکسابان (XARELTO)، درمان DVT/PE: ۱۵ میلی‌گرم دو بار در روز همراه با غذا در ۲۱ روز نخست، سپس ۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز همراه با غذا؛ در کلیرانس کراتینین کمتر از ۱۵ میلی‌لیتر در دقیقه از مصرف آن پرهیز شود.

۲دالتپارین (گروه مقایسه)

دالتپارین (dalteparin) ۲۰۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم روزانه در ماه نخست، سپس ۱۵۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم روزانه در ماه‌های ۲ تا ۶.

برچسب FDA دالتپارین (FRAGMIN)، ترومبوآمبولی وریدی در بیماران سرطانی: تزریق زیرجلدی یک بار در روز؛ ۲۰۰ واحد به ازای هر کیلوگرم وزن کل بدن در ۳۰ روز نخست و سپس حدود ۱۵۰ واحد به ازای هر کیلوگرم در ماه‌های ۲ تا ۶؛ دوز کل روزانه نباید از ۱۸٬۰۰۰ واحد بیشتر شود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (J Clin Oncol ۲۰۱۸)؛ مصرف همراه با غذا و پرهیز در کلیرانس کراتینین کمتر از ۱۵ میلی‌لیتر در دقیقه از برچسب FDA ریواروکسابان (XARELTO، DailyMed)؛ راه زیرجلدی و سقف دوز روزانه از برچسب FDA دالتپارین (FRAGMIN، DailyMed، بخش ۲٫۳)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان فعال که آمبولی ریه (PE) علامت‌دار، آمبولی ریه اتفاقی، یا ترومبوز ورید عمقی (DVT) پروگزیمال علامت‌دار در اندام تحتانی داشتند. ۵۸٪ بیماران متاستاز داشتند. سایر معیارهای ورود در چکیده ذکر نشده است.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: عود ترومبوآمبولی وریدی در طول ۶ ماه.

ایمنی: خونریزی عمده و خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم (CRNMB).

حجم نمونه ۴۰۰ بیمار، با فرض میزان عود ۱۰٪ در ۶ ماه، برآورد عود ترومبوآمبولی وریدی را با دقت ±۴٫۵٪ فراهم می‌کرد.

ایمنی و عوارض

میزان تجمعی ۶ ماهه خونریزی عمده با ریواروکسابان ۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٪ تا ۱۱٪) و با دالتپارین ۴٪ (۲٪ تا ۸٪) بود (نسبت خطر ۱٫۸۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۸ تا ۴٫۹۶). خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم با ریواروکسابان ۱۳٪ (۹٪ تا ۱۹٪) و با دالتپارین ۴٪ (۲٪ تا ۹٪) بود (نسبت خطر ۳٫۷۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۶۳ تا ۸٫۶۹). سایر عوارض جانبی در چکیده گزارش نشده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

در SELECT-D، ریواروکسابان در مقایسه با دالتپارین با عود کمتر ترومبوآمبولی وریدی اما خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم بیشتر همراه بود. به‌روزرسانی ۲۰۲۰ رهنمود ASCO گزارش کرد که ادوکسابان و ریواروکسابان در سرطان‌های دستگاه گوارش و احتمالاً دستگاه ادراری‌تناسلی خطر خونریزی بیشتری نسبت به هپارین با وزن مولکولی کم دارند (Key NS و همکاران، J Clin Oncol ۲۰۲۰). رهنمود بین‌المللی ITAC ۲۰۲۲ داروهای ضدانعقاد خوراکی مستقیم (ریواروکسابان، آپیکسابان، ادوکسابان) را برای ترومبوز مرتبط با سرطان در بیماران با کلیرانس کراتینین ≥۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه که در معرض خطر بالای خونریزی گوارشی یا ادراری‌تناسلی نیستند و تداخل دارویی قوی ندارند توصیه می‌کند (درجه 1A) و در سرطان‌های گوارشی، به‌ویژه دستگاه گوارش فوقانی، احتیاط را لازم می‌داند (Farge D و همکاران، Lancet Oncol ۲۰۲۲). رژیم ریواروکسابان این کارآزمایی با دوز درمان DVT/PE در برچسب FDA (۱۵ میلی‌گرم دو بار در روز همراه با غذا در ۲۱ روز نخست، سپس ۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز همراه با غذا) هم‌خوان است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ترومبوآمبولی وریدی (VTE) در بیماران مبتلا به سرطان شایع است. تزریق زیرجلدی روزانه و طولانی‌مدت هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH) درمان استاندارد این بیماران بوده است. هدف این مطالعه ارزیابی این بود که آیا یک مهارکننده خوراکی فاکتور Xa، یعنی ریواروکسابان (rivaroxaban)، می‌تواند درمان جایگزینی برای ترومبوآمبولی وریدی در بیماران مبتلا به سرطان باشد.

روش‌ها

در این کارآزمایی مقدماتی (pilot)، چندمرکزی، تصادفی و باز (open-label) در بریتانیا، بیماران مبتلا به سرطان فعال که آمبولی ریه (PE) علامت‌دار، آمبولی ریه اتفاقی، یا ترومبوز ورید عمقی (DVT) پروگزیمال علامت‌دار در اندام تحتانی داشتند وارد مطالعه شدند. بیماران به دالتپارین (dalteparin؛ ۲۰۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم روزانه در ماه اول، سپس ۱۵۰ واحد بین‌المللی به ازای هر کیلوگرم روزانه در ماه‌های ۲ تا ۶) یا ریواروکسابان (۱۵ میلی‌گرم دو بار در روز به مدت ۳ هفته، سپس ۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز، در مجموع به مدت ۶ ماه) اختصاص یافتند. پیامد اصلی، عود ترومبوآمبولی وریدی در طول ۶ ماه بود. ایمنی با خونریزی عمده و خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم (CRNMB) ارزیابی شد. حجم نمونه ۴۰۰ بیمار، با فرض میزان عود ترومبوآمبولی وریدی ۱۰٪ در ۶ ماه، برآورد عود ترومبوآمبولی وریدی را با دقت ±۴٫۵٪ فراهم می‌کرد.

نتایج

در مجموع ۲۰۳ بیمار به‌طور تصادفی به هر گروه اختصاص یافتند که ۵۸٪ آن‌ها متاستاز داشتند. بیست‌وشش بیمار دچار عود ترومبوآمبولی وریدی شدند (دالتپارین: ۱۸ نفر؛ ریواروکسابان: ۸ نفر). میزان تجمعی عود ترومبوآمبولی وریدی در ۶ ماه با دالتپارین ۱۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷٪ تا ۱۶٪) و با ریواروکسابان ۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲٪ تا ۹٪) بود (نسبت خطر ۰٫۴۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۹ تا ۰٫۹۹). میزان تجمعی خونریزی عمده در ۶ ماه برای دالتپارین ۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲٪ تا ۸٪) و برای ریواروکسابان ۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٪ تا ۱۱٪) بود (نسبت خطر ۱٫۸۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۸ تا ۴٫۹۶). میزان‌های متناظر خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم به‌ترتیب ۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲٪ تا ۹٪) و ۱۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹٪ تا ۱۹٪) بود (نسبت خطر ۳٫۷۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۶۳ تا ۸٫۶۹).

نتیجه‌گیری

ریواروکسابان در مقایسه با دالتپارین با عود نسبتاً کم ترومبوآمبولی وریدی اما خونریزی غیرعمده از نظر بالینی مهم بیشتر همراه بود.

محدودیت‌ها

بر اساس چکیده: کارآزمایی مقدماتی (pilot)، باز (open-label) و نسبتاً کوچک (۴۰۶ بیمار) بود و فقط در بریتانیا انجام شد. حجم نمونه برای برآورد میزان عود ترومبوآمبولی وریدی با دقت ±۴٫۵٪ محاسبه شده بود و چکیده آزمون رسمی برتری یا غیرفروتری گزارش نمی‌کند. تعداد رویدادها کم بود (۲۶ عود) و فاصله‌های اطمینان گسترده است. نوع سرطان‌ها و سایر معیارهای ورود در چکیده ذکر نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.