کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی: نتایج نهایی بقای کلی از کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و کنترل‌شده با دارونمای TALAPRO-2

The Lancet · ۲۰۲۵۸۰۵ بیمار (۴۰۲ بیمار در گروه تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید و ۴۰۳ بیمار در گروه انزالوتامید به‌علاوه دارونما)

Talazoparib plus enzalutamide in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival results from the randomised, placebo-controlled, phase 3 TALAPRO-2 trialAgarwal N, Azad AA, Carles J, Fay AP, Matsubara N, Szczylik C, et al. The Lancet. 2025. 406:447-460

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: TALAPRO-2
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (انزالوتامید به‌صورت باز بود)؛ تصادفی‌سازی ۱:۱
حجم نمونه: ۸۰۵ بیمار (۴۰۲ بیمار در گروه تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید و ۴۰۳ بیمار در گروه انزالوتامید به‌علاوه دارونما)
منبع: The Lancet · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT03395197

به زبان ساده

در این مطالعه بزرگ، مردان مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته که دیگر به درمان هورمونی معمول پاسخ نمی‌دادند، یا انزالوتامید به‌همراه دارویی به نام تالازوپاریب یا انزالوتامید به‌همراه دارونما دریافت کردند. افزودن تالازوپاریب باعث شد بیماران به‌طور میانگین بیشتر زنده بمانند (حدود ۴۵٫۸ ماه در برابر ۳۷٫۰ ماه) و مدت بیشتری بدون پیشرفت بیماری در تصویربرداری بمانند. این فایده در بیمارانی که نقص در ژن‌های ترمیم DNA داشتند بیشتر بود. عوارض این ترکیب، به‌ویژه کم‌خونی و کاهش گلبول‌های سفید، شایع‌تر بود و نیاز به پایش دقیق دارد.

نتایج کلیدی

نسبت خطر ۰٫۸۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۶)

بقای کلی (کل جمعیت ITT)

P=0.016؛ با میانه پیگیری ۵۲٫۵ ماه (IQR ‏۴۸٫۶ تا ۵۶٫۰)

۴۵٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۹٫۴ تا ۵۰٫۸) در برابر ۳۷٫۰ ماه (۳۴٫۱ تا ۴۰٫۴)

میانه بقای کلی

تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید در برابر انزالوتامید به‌علاوه دارونما

نسبت خطر ۰٫۵۵ (۰٫۳۶ تا ۰٫۸۳)

بقای کلی در بیماران دچار نقص HRR (n=۱۶۹)

P=0.0035

نسبت خطر ۰٫۸۸ (۰٫۷۱ تا ۱٫۰۸)

بقای کلی در بیماران بدون نقص HRR یا نامشخص (n=۶۳۶)

P=0.22

نسبت خطر ۰٫۶۷ (۰٫۵۵ تا ۰٫۸۱)

بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (به‌روزرسانی‌شده)

P<0.0001

۳۳٫۱ ماه در برابر ۱۹٫۵ ماه

میانه rPFS

تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید در برابر انزالوتامید به‌علاوه دارونما

داروهای این مطالعه:انزالوتامید (ایکستاندی)

کارت دوز و برنامه درمان

تالازوپاریب + انزالوتامید (TALAPRO-2)

mCRPC خط اول با جهش ژن‌های HRR (برچسب FDA: ATM، ATR، BRCA1، BRCA2، CDK12، CHEK2، FANCA، MLH1، MRE11A، NBN، PALB2، RAD51C)طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC خط اول با جهش ژن‌های HRR (برچسب FDA: ATM، ATR، BRCA1، BRCA2، CDK12، CHEK2، FANCA، MLH1، MRE11A، NBN، PALB2، RAD51C)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تالازوپاریب	۰٫۵ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا؛ کپسول باز نشود	هر روز
انزالوتامید	۱۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	هر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کاهش دوز تالازوپاریب: ۰٫۳۵، ۰٫۲۵ و ۰٫۱ میلی‌گرم (بیش از ۳ کاهش: قطع)؛ CrCl ۳۰ تا ۵۹: ۰٫۳۵ میلی‌گرم و CrCl ۱۵ تا ۲۹: ۰٫۲۵ میلی‌گرم. شمارش خون ماهانه؛ قطع موقت در هموگلوبین کمتر از ۸ (ادامه از ≥۹)، پلاکت کمتر از ۵۰ هزار (ادامه از ≥۷۵ هزار) یا نوتروفیل کمتر از ۱۰۰۰ (ادامه از ≥۱۵۰۰) و ادامه با دوز کمتر. کم‌خونی درجه ۳-۴ در ۴۶٪ بیماران کارآزمایی رخ داد.

در صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید

تالازوپاریب ۰٫۵ میلی‌گرم + انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم، هر دو خوراکی یک بار در روز، همراه ادامه ADT، تا پیشرفت تصویری یا سمیت غیرقابل‌قبول (۴۰۲ بیمار). طبق برچسب FDA، کاهش دوز تالازوپاریب در مراحل ۰٫۳۵، ۰٫۲۵ و ۰٫۱ میلی‌گرم و در کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۵۹ میلی‌لیتر/دقیقه دوز شروع ۰٫۳۵ میلی‌گرم است.

۲انزالوتامید به‌علاوه دارونما

دارونما + انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم، هر دو خوراکی یک بار در روز (۴۰۳ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03395197 و برچسب FDA داروی TALZENNA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۸۰۵ مرد ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر (۲۰ سال در ژاپن) با mCRPC بدون علامت یا با علائم خفیف (نمره درد BPI-SF کمتر از ۴)، تستوسترون ≤۵۰ نانوگرم/دسی‌لیتر، پیشرفت PSA، بافت نرم یا استخوان، وضعیت عملکردی ECOG ≤۱ و امید به زندگی ≥۱۲ ماه، بدون درمان سیستمیک طول‌دهنده عمر قبلی برای مرحله مقاوم به اخته‌سازی (درمان قبلی در مرحله حساس به اخته‌سازی مجاز بود). کوهورت بدون انتخاب بر اساس HRR؛ طبقه‌بندی بر اساس وضعیت HRR و درمان قبلی مرحله حساس به اخته‌سازی.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه: بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (rPFS) بر اساس بازبینی مرکزی مستقل و کورشده. بقای کلی (فاصله تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) نقطه پایانی ثانویه کلیدی و حفاظت‌شده از نظر آلفا بود (آستانه آلفا در تحلیل نهایی بقای کلی ۰٫۰۲۲ [دوطرفه]). هر دو در جمعیت قصد درمان (ITT) ارزیابی شدند. ایمنی در بیمارانی که دست‌کم یک دوز از داروی مطالعه دریافت کردند ارزیابی شد.

ایمنی و عوارض

ایمنی با مشخصات شناخته‌شده تالازوپاریب همخوان بود. شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر با تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید: کم‌خونی (۱۹۵ بیمار [۴۹٪] در برابر ۱۸ بیمار [۴٪] با انزالوتامید به‌علاوه دارونما) و نوتروپنی (۷۷ بیمار [۱۹٪] در برابر ۶ بیمار [۱٪] با انزالوتامید به‌علاوه دارونما).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

نویسندگان بر پایه این نتایج، ترکیب تالازوپاریب و انزالوتامید را یک گزینه درمان اولیه استاندارد مراقبت برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی می‌دانند. فایده بقا در بیماران دچار نقص HRR بارزتر و در بیماران بدون نقص HRR یا نامشخص کمتر بود (P=0.22). انتخاب درمان باید با توجه به وضعیت ژنتیکی، مشخصات عوارض (به‌ویژه کم‌خونی و نوتروپنی) و شرایط بیمار انجام شود. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های رسمی راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

تحلیل اولیه این کارآزمایی فاز ۳ که تالازوپاریب را با انزالوتامید ترکیب کرد، بهبود معنادار بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (rPFS) را در برابر انزالوتامید به‌علاوه دارونما در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی و بدون انتخاب بر اساس تغییرات ژن‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) نشان داد. در آن زمان داده‌های بقای کلی نابالغ بودند. در اینجا تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی، یک تحلیل توصیفی به‌روزشده از rPFS و ایمنی را در گروه بدون انتخاب بر اساس تغییرات ژن HRR گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

TALAPRO-2 یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود. در گروه بدون انتخاب ژنتیکی، بیماران از ۲۰۰ مرکز، شامل بیمارستان‌ها، مراکز سرطان و مراکز پزشکی، در ۲۶ کشور در آمریکای شمالی، اروپا، اسرائیل، آمریکای جنوبی، آفریقای جنوبی و منطقه آسیا-اقیانوسیه به‌طور تصادفی تخصیص یافتند. مردان بالغ (سن ۱۸ سال یا بیشتر [۲۰ سال یا بیشتر در ژاپن]) مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی بدون علامت یا با علائم خفیف که درمان محرومیت از آندروژن را ادامه می‌دادند و هیچ درمان سیستمیک افزایش‌دهنده بقا برای سرطان پروستات مقاوم به اخته‌سازی دریافت نکرده بودند، با نسبت ۱:۱ به تالازوپاریب ۰٫۵ میلی‌گرم به‌علاوه انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم یا انزالوتامید به‌علاوه دارونما تخصیص یافتند. داروها به‌صورت خوراکی و یک‌بار در روز، به‌عنوان درمان اولیه سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی تجویز شدند و تصادفی‌سازی بر اساس وضعیت تغییر ژن HRR (دچار نقص HRR در برابر بدون نقص HRR یا نامشخص) و درمان قبلی برای بیماری حساس به اخته‌سازی (بله در برابر خیر) طبقه‌بندی شد. حامی مالی، بیماران و پژوهشگران نسبت به تالازوپاریب یا دارونما کور بودند و انزالوتامید به‌صورت باز بود. نقطه پایانی اولیه rPFS بر اساس بازبینی مرکزی مستقل و کورشده بود و بقای کلی (فاصله زمانی از تصادفی‌سازی تا مرگ به هر علت) یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی مبتنی بر رویداد و حفاظت‌شده از نظر آلفا بود (آستانه آلفا در تحلیل نهایی بقای کلی ۰٫۰۲۲ [دوطرفه])؛ هر دو در جمعیت قصد درمان ارزیابی شدند. پیگیری بقای کلی قرار بود تا تحلیل نهایی برنامه‌ریزی‌شده ادامه یابد. ایمنی در بیمارانی که دست‌کم یک دوز از داروی مطالعه را دریافت کردند ارزیابی شد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شماره NCT03395197 ثبت شده و ادامه دارد.

یافته‌ها

بین ۷ ژانویه ۲۰۱۹ و ۱۷ سپتامبر ۲۰۲۰، ۹۹۳ بیمار از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی شدند که ۱۸۸ بیمار (۱۹٪) کنار گذاشته شدند و ۸۰۵ بیمار (۸۱٪) وارد مطالعه و به‌طور تصادفی تخصیص یافتند (۴۰۲ [۵۰٪] به تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید، ۴۰۳ [۵۰٪] به انزالوتامید به‌علاوه دارونما). در میانه پیگیری ۵۲٫۵ ماه (IQR ‏۴۸٫۶ تا ۵۶٫۰)، بقای کلی با تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید در مقایسه با انزالوتامید به‌علاوه دارونما به‌طور معناداری بهبود یافت (نسبت خطر [HR] ‏۰٫۸۰ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۶]؛ p=۰٫۰۱۶)؛ میانه بقای کلی در گروه تالازوپاریب ۴۵٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۹٫۴ تا ۵۰٫۸) در برابر ۳۷٫۰ ماه (۳۴٫۱ تا ۴۰٫۴) در گروه کنترل بود. بقای کلی در بیماران دچار نقص HRR (n=۱۶۹؛ HR ‏۰٫۵۵ [۰٫۳۶ تا ۰٫۸۳]؛ p=۰٫۰۰۳۵) به نفع تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید در برابر انزالوتامید به‌علاوه دارونما بود و در بیماران بدون نقص HRR یا نامشخص به میزان کمتری (n=۶۳۶؛ HR ‏۰٫۸۸ [۰٫۷۱ تا ۱٫۰۸]؛ p=۰٫۲۲). rPFS به‌روزشده نیز به نفع تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید بود (HR ‏۰٫۶۷ [۰٫۵۵ تا ۰٫۸۱]؛ p<۰٫۰۰۰۱)؛ میانه rPFS برای تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید ۳۳٫۱ ماه در برابر ۱۹٫۵ ماه برای انزالوتامید به‌علاوه دارونما بود. ایمنی با مشخصات شناخته‌شده تالازوپاریب همخوان بود؛ عوارض جانبی شایع درجه ۳ یا بالاتر با تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید کم‌خونی (۱۹۵ [۴۹٪] در برابر ۱۸ [۴٪] بیمار با انزالوتامید به‌علاوه دارونما) و نوتروپنی (۷۷ [۱۹٪] در برابر ۶ [۱٪] بیمار با انزالوتامید به‌علاوه دارونما) بود.

نتیجه‌گیری

ترکیب تالازوپاریب با انزالوتامید بقای کلی را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی به‌طور معناداری بهبود داد و این ترکیب را به‌عنوان یک گزینه درمان اولیه استاندارد مراقبت برای این بیماران پشتیبانی می‌کند.

منبع مالی

Pfizer.

محدودیت‌ها

بر پایه چکیده: انزالوتامید به‌صورت باز بود و تنها تالازوپاریب/دارونما کور بود. نتایج بر اساس وضعیت HRR تحلیل زیرگروهی هستند و در بیماران بدون نقص HRR یا نامشخص فایده بقای کلی از نظر آماری معنادار نبود. مطالعه توسط شرکت Pfizer تأمین مالی شد. سایر محدودیت‌ها در متن کامل مقاله بررسی شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.