کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

بلیناتوموماب در برابر شیمی‌درمانی در لوسمی لنفوبلاستیک حاد پیشرفته

N Engl J Med · ۲۰۱۷۴۰۵ بیمار (۲۷۱ بیمار در گروه بلیناتوموماب و ۱۳۴ بیمار در گروه شیمی‌درمانی)؛ ۳۷۶ بیمار دست‌کم یک دوز دریافت کردند

Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic LeukemiaKantarjian H, Stein A, Gökbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera JM, et al. N Engl J Med. 2017. 376:836-847

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: TOWER
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده چندمرکزی فاز ۳ با نسبت تخصیص ۲ به ۱
حجم نمونه: ۴۰۵ بیمار (۲۷۱ بیمار در گروه بلیناتوموماب و ۱۳۴ بیمار در گروه شیمی‌درمانی)؛ ۳۷۶ بیمار دست‌کم یک دوز دریافت کردند
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۷
شناسه کارآزمایی: NCT02013167

به زبان ساده

در این مطالعه، بزرگسالانی که لوسمی لنفوبلاستیک حاد از نوع سلول B داشتند و بیماری‌شان برگشته بود یا به درمان‌های قبلی پاسخ نداده بود، یا بلیناتوموماب یا شیمی‌درمانی استاندارد گرفتند. بلیناتوموماب دارویی است که به سلول‌های ایمنی بدن کمک می‌کند سلول‌های لوسمی را شناسایی و نابود کنند. بیماران گروه بلیناتوموماب به‌طور میانگین بیشتر زنده ماندند (۷٫۷ ماه در برابر ۴٫۰ ماه) و بیشتر آن‌ها به بهبودی رسیدند. عوارض جدی در هر دو گروه شایع بود.

نتایج کلیدی

۷٫۷ ماه در برابر ۴٫۰ ماه

median بقای کلی

HR مرگ ۰٫۷۱؛ ۹۵٪ CI: ‏۰٫۵۵ تا ۰٫۹۳؛ P=۰٫۰۱

۳۴٪ در برابر ۱۶٪

بهبودی کامل با بازیابی کامل خونی (طی ۱۲ هفته)

P<۰٫۰۰۱

۴۴٪ در برابر ۲۵٪

بهبودی کامل با بازیابی کامل، نسبی یا ناقص خونی (طی ۱۲ هفته)

P<۰٫۰۰۱

۳۱٪ در برابر ۱۲٪

بقای بدون رویداد (برآورد ۶ ماهه)

HR ‏۰٫۵۵؛ ۹۵٪ CI: ‏۰٫۴۳ تا ۰٫۷۱؛ P<۰٫۰۰۱

۷٫۳ ماه در برابر ۴٫۶ ماه

median مدت بهبودی

۲۴٪ در هر دو گروه

پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک

کارت دوز و برنامه درمان

بلیناتوموماب در ALL

B-ALL CD19 مثبت: تحکیم Ph منفی (E1910) یا عودکرده/مقاوم (TOWER)در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

B-ALL CD19 مثبت: تحکیم Ph منفی (E1910) یا عودکرده/مقاوم (TOWER)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تحکیم (E1910)
بلیناتوموماب	۴۵ کیلوگرم یا بیشتر: ۲۸ میکروگرم در روز (کمتر از ۴۵ کیلوگرم: ۱۵ میکروگرم/مترمربع در روز)	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۲۸، سپس ۱۴ روز استراحت
عودکرده/مقاوم، دوره ۱
بلیناتوموماب	۹ میکروگرم در روز، سپس ۲۸ میکروگرم در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۷، سپس روز ۸ تا ۲۸
عودکرده/مقاوم، دوره‌های بعد
بلیناتوموماب	۲۸ میکروگرم در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۲۸

طول هر دوره: هر ۴۲ روز (دوره‌های ادامه در عود: هر ۸۴ روز)
مدت درمان: E1910: ۴ دوره بلیناتوموماب لابه‌لای شیمی‌درمانی تحکیمی؛ عود: تا ۲ دوره القا، ۳ دوره تحکیم و ۴ دوره ادامه

پیش‌دارو با دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم پیش از نخستین دوز هر دوره، پیشگیری داخل نخاعی و بستری در روزهای اول (عود: ۹ روز اول دوره ۱)؛ هشدار جعبه‌ای سندرم آزادسازی سیتوکین و سمیت عصبی.

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه بلیناتوموماب

بلیناتوموماب (Blinatumomab) انفوزیون وریدی مداوم در دوره‌های ۶ هفته‌ای (۴ هفته درمان + ۲ هفته استراحت): ۹ میکروگرم در روز در هفته ۱ دوره اول القا و سپس ۲۸ میکروگرم در روز؛ ۲ دوره القا، تا ۳ دوره تحکیم در پاسخ‌دهندگان، و سپس نگه‌دارنده ۴ هفته انفوزیون هر ۱۲ هفته تا ۱۲ ماه. قطع یا توقف دوز در رویدادهای عصبی و برخی عوارض دیگر الزامی بود. ۲۷۱ بیمار.

۲گروه شیمی‌درمانی استاندارد

یکی از ۴ رژیم از پیش تعیین‌شده به انتخاب پژوهشگر: FLAG ± آنتراسایکلین (مثلاً ایداروبیسین ۱۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ و ۳، فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ تا ۵، سیتارابین ۲ گرم/مترمربع روز ۱ تا ۵؛ بالای ۶۰ سال: ۵، ۲۰ میلی‌گرم/مترمربع و ۱ گرم/مترمربع)، رژیم مبتنی بر سیتارابین با دوز بالا (≥۱ گرم/مترمربع در روز)، رژیم مبتنی بر متوترکسات با دوز بالا (۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع تا ۳ گرم/مترمربع طی حداکثر ۲۴ ساعت) یا رژیم مبتنی بر کلوفارابین (۲۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز تا ۵ روز)؛ ۲ دوره القا، تا ۳ دوره تحکیم و تا ۱۲ ماه ادامه. ۱۳۴ بیمار.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله در PMC (PMC5881572)، بخش روش‌ها، و ClinicalTrials.gov NCT02013167

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال و بالاتر) مبتلا به ALL پیش‌ساز B فیلادلفیا منفی در یکی از این وضعیت‌ها: مقاوم به القای اولیه یا به درمان نجات با شیمی‌درمانی ترکیبی شدید، نخستین عود با مدت بهبودی اول کمتر از ۱۲ ماه، عود دوم یا بیشتر، یا عود در هر زمان پس از پیوند آلوژنیک؛ بیش از ۵٪ بلاست در مغز استخوان و ECOG ≤۲؛ در ۱۰۱ مرکز از ۲۱ کشور.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای کلی. سایر نتایج گزارش‌شده در چکیده: نرخ بهبودی (remission) در ۱۲ هفته نخست، بقای بدون رویداد، مدت پاسخ، پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک و عوارض جانبی.

ایمنی و عوارض

عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر در ۸۷٪ از بیماران گروه بلیناتوموماب و ۹۲٪ از بیماران گروه شیمی‌درمانی گزارش شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی فاز ۳ نشان داد بلیناتوموماب در بزرگسالان مبتلا به ALL پیش‌ساز سلول B عودکرده یا مقاوم، بقای کلی را نسبت به شیمی‌درمانی استاندارد به‌طور معناداری بهبود می‌دهد و پشتوانه‌ای تصادفی‌شده برای استفاده از آن فراهم می‌کند؛ پیش‌تر تأیید دارو بر پایه کارآزمایی‌های تک‌گروهی بود. وضعیت دقیق راهنماهای بالینی و مجوزهای دارویی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بلیناتوموماب یک ساختار آنتی‌بادی مونوکلونال دوویژگی (bispecific) است که سلول‌های T دارای CD3 را قادر می‌سازد بلاست‌های CD19 مثبت لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) را شناسایی و حذف کنند. این دارو بر پایه کارآزمایی‌های تک‌گروهی که اثربخشی و عوارض سمی قابل‌مدیریت را نشان دادند، برای بیماران مبتلا به ALL پیش‌ساز سلول B عودکرده یا مقاوم به درمان تأیید شد.

روش‌ها

در این کارآزمایی چندمرکزی فاز ۳، بزرگسالان مبتلا به ALL پیش‌ساز سلول B که پیش‌تر درمان‌های فراوان دریافت کرده بودند، با نسبت ۲ به ۱ به‌طور تصادفی برای دریافت بلیناتوموماب یا شیمی‌درمانی استاندارد مراقبت تخصیص یافتند. نقطه پایانی اصلی بقای کلی بود.

نتایج

از ۴۰۵ بیماری که به‌طور تصادفی برای دریافت بلیناتوموماب (۲۷۱ بیمار) یا شیمی‌درمانی (۱۳۴ بیمار) تخصیص یافتند، ۳۷۶ بیمار دست‌کم یک دوز دریافت کردند. بقای کلی در گروه بلیناتوموماب به‌طور معناداری طولانی‌تر از گروه شیمی‌درمانی بود. median بقای کلی در گروه بلیناتوموماب ۷٫۷ ماه و در گروه شیمی‌درمانی ۴٫۰ ماه بود (نسبت مخاطره مرگ با بلیناتوموماب در برابر شیمی‌درمانی ۰٫۷۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۹۳؛ P=۰٫۰۱). نرخ بهبودی طی ۱۲ هفته پس از شروع درمان در گروه بلیناتوموماب به‌طور معناداری بالاتر از گروه شیمی‌درمانی بود، هم از نظر بهبودی کامل با بازیابی کامل خونی (۳۴٪ در برابر ۱۶٪؛ P<۰٫۰۰۱) و هم از نظر بهبودی کامل با بازیابی کامل، نسبی یا ناقص خونی (۴۴٪ در برابر ۲۵٪؛ P<۰٫۰۰۱). درمان با بلیناتوموماب نسبت به شیمی‌درمانی به نرخ بالاتر بقای بدون رویداد انجامید (برآوردهای ۶ ماهه: ۳۱٪ در برابر ۱۲٪؛ نسبت مخاطره برای رویداد عود پس از دستیابی به بهبودی کامل با بازیابی کامل، نسبی یا ناقص خونی، یا مرگ، ۰٫۵۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۳ تا ۰٫۷۱؛ P<۰٫۰۰۱) و نیز median مدت بهبودی طولانی‌تر بود (۷٫۳ در برابر ۴٫۶ ماه). در مجموع ۲۴٪ از بیماران در هر دو گروه درمانی تحت پیوند سلول‌های بنیادی آلوژنیک قرار گرفتند. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر در ۸۷٪ از بیماران گروه بلیناتوموماب و ۹۲٪ از بیماران گروه شیمی‌درمانی گزارش شد.

نتیجه‌گیری

درمان با بلیناتوموماب در بیماران بزرگسال مبتلا به ALL پیش‌ساز سلول B عودکرده یا مقاوم، به بقای کلی به‌طور معناداری طولانی‌تر از شیمی‌درمانی انجامید. (حمایت مالی: Amgen؛ TOWER، شماره ClinicalTrials.gov: NCT02013167.)

محدودیت‌ها

بر پایه چکیده، جزئیات دوز و پروتکل شیمی‌درمانی مشخص نشده است. همچنین بیماران گروه شیمی‌درمانی رژیم‌های استاندارد مراقبت متفاوتی داشته‌اند. سایر محدودیت‌ها در متن کامل مقاله بررسی شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.