کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

اثر جمتوزوماب اوزوگامایسین بر بقای بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد اولیه یا de novo (ALFA-0701): یک مطالعه فاز ۳ تصادفی و باز

Lancet · ۲۰۱۲۲۸۰ بیمار (۱۴۰ نفر در هر گروه؛ ۱۳۹ بیمار تحلیل‌شده در هر گروه)

Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 studyCastaigne S, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, et al. Lancet. 2012. 379:1508-1516

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ALFA-0701
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱، توالی رایانه‌ای با بلوک‌های چهارتایی)، باز (open-label) و چندمرکزی در ۲۶ مرکز خون‌شناسی فرانسه؛ تحلیل بر اساس قصد درمان
حجم نمونه: ۲۸۰ بیمار (۱۴۰ نفر در هر گروه؛ ۱۳۹ بیمار تحلیل‌شده در هر گروه)
منبع: Lancet · ۲۰۱۲
شناسه کارآزمایی: NCT00927498

به زبان ساده

جمتوزوماب اوزوگامایسین دارویی است که از یک آنتی‌بادی متصل به دارو ساخته شده و سلول‌های لوسمی دارای نشانگر CD33 را هدف می‌گیرد. در این مطالعه روی ۲۸۰ بیمار ۵۰ تا ۷۰ ساله با لوسمی میلوئیدی حاد تازه تشخیص‌داده‌شده، افزودن دوزهای کوچک و تقسیم‌شده این دارو به شیمی‌درمانی معمول، درصد بیمارانی را که دو سال پس از شروع درمان بدون عود یا شکست درمان زنده بودند از حدود ۱۷٪ به حدود ۴۱٪ رساند و بقای دوساله را از حدود ۴۲٪ به حدود ۵۳٪ افزایش داد. کاهش طولانی‌مدت پلاکت‌ها در این گروه بیشتر بود. این دارو ممکن است به کبد آسیب برساند (از جمله انسداد رگ‌های کوچک کبد)، بنابراین پزشک کبد و شمارش خون را در طول درمان زیر نظر می‌گیرد.

نتایج کلیدی

۴۰٫۸٪ در برابر ۱۷٫۱٪

بقای بدون رویداد دوساله

HR ۰٫۵۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۳ تا ۰٫۷۸)؛ p=0.0003

۵۳٫۲٪ در برابر ۴۱٫۹٪

بقای کلی دوساله

HR ۰٫۶۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۹۸)؛ p=0.0368

۵۰٫۳٪ در برابر ۲۲٫۷٪

بقای بدون عود دوساله

HR ۰٫۵۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۶ تا ۰٫۷۵)؛ p=0.0003

۸۱٪ در برابر ۷۵٪

پاسخ کامل (با یا بدون بازگشت ناقص پلاکت) پس از القا

۱۱۳ در برابر ۱۰۴ بیمار؛ نسبت شانس ۱٫۴۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۰ تا ۲٫۵۹)؛ p=0.25

۱۶٪ در برابر ۳٪

سمیت خونی، به‌ویژه ترومبوسیتوپنی پایدار

۲۲ در برابر ۴ بیمار؛ p<0.0001؛ بدون افزایش خطر مرگ ناشی از سمیت

کارت دوز و برنامه درمان

۷+۳ + جمتوزوماب اوزوگامایسین (ALFA-0701)

AML تازه‌تشخیص CD33 مثبت؛ بیشترین سود در سیتوژنتیک مطلوب و متوسط (در ALFA-0701 بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله)در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

AML تازه‌تشخیص CD33 مثبت؛ بیشترین سود در سیتوژنتیک مطلوب و متوسط (در ALFA-0701 بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا
دانوروبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ تا ۳
سیتارابین	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	روز ۱ تا ۷
جمتوزوماب اوزوگامایسین	۳ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر یک ویال ۴٫۵ میلی‌گرمی)	وریدی	روز ۱، ۴ و ۷
تحکیم (۲ دوره)
دانوروبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	دوره اول روز ۱؛ دوره دوم روز ۱ و ۲
سیتارابین	۱ گرم/مترمربع هر ۱۲ ساعت	وریدی	روز ۱ تا ۴
جمتوزوماب اوزوگامایسین	۳ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر یک ویال)	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: یک دوره القا و ۲ دوره تحکیم
مدت درمان: در القای دوم جمتوزوماب داده نمی‌شود

پیش‌دارو در بزرگسالان: استامینوفن ۶۵۰ میلی‌گرم و دیفن‌هیدرامین ۵۰ میلی‌گرم یک ساعت پیش از تزریق و متیل‌پردنیزولون ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم در ۳۰ دقیقه پیش از آن. در صورت VOD قطع دائم؛ اگر پلاکت تا ۱۴ روز پس از زمان برنامه‌ریزی‌شده تحکیم به ۱۰۰×۱۰^۹ در لیتر نرسد، جمتوزوماب در تحکیم داده نشود؛ در ALFA-0701 فاصله دست‌کم ۲ ماهه آخرین دوز تا پیوند توصیه شده بود. ترومبوسیتوپنی پایدار در گروه جمتوزوماب شایع‌تر بود (۱۶٪ در برابر ۳٪) بدون افزایش مرگ ناشی از سمیت.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌درمانی استاندارد + جمتوزوماب اوزوگامایسین

القا: دانوروبیسین (daunorubicin) ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱ تا ۳ و سیتارابین (cytarabine) ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱ تا ۷، همراه با جمتوزوماب اوزوگامایسین (Gemtuzumab ozogamicin) ۳ میلی‌گرم بر متر مربع (حداکثر یک ویال) وریدی در روزهای ۱، ۴ و ۷.

القای دوم (فقط برای بیماران بدون پاسخ، بدون جمتوزوماب اوزوگامایسین): دانوروبیسین ۳۵ میلی‌گرم بر متر مربع در روز در روزهای ۱ و ۲ و سیتارابین ۱ گرم بر متر مربع هر ۱۲ ساعت در روزهای ۱ تا ۳.

تحکیم (۲ دوره برای پاسخ‌دهندگان): دانوروبیسین (دوره ۱: ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز ۱؛ دوره ۲: ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱ و ۲) و سیتارابین ۱ گرم بر متر مربع هر ۱۲ ساعت در روزهای ۱ تا ۴، همراه با جمتوزوماب اوزوگامایسین ۳ میلی‌گرم بر متر مربع (حداکثر یک ویال) در روز ۱ هر دوره؛ در مجموع ۵ دوز جمتوزوماب اوزوگامایسین.

طبق برچسب FDA (Mylotarg): پیش‌دارو در بزرگسالان: استامینوفن ۶۵۰ میلی‌گرم و دیفن‌هیدرامین ۵۰ میلی‌گرم یک ساعت پیش از تزریق و متیل‌پردنیزولون ۱ میلی‌گرم بر کیلوگرم در ۳۰ دقیقه پیش از تزریق. در صورت گلبول سفید 30×10⁹/L یا بیشتر، کاهش بار سلولی (cytoreduction) توصیه می‌شود. هشدار جعبه‌ای: سمیت کبدی، از جمله بیماری انسدادی وریدهای کبد (VOD) یا سندرم انسداد سینوزوئیدی (SOS).

۲شیمی‌درمانی استاندارد (گروه کنترل)

همان شیمی‌درمانی بدون جمتوزوماب اوزوگامایسین: القا با دانوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱ تا ۳ و سیتارابین ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱ تا ۷؛ القای دوم برای بیماران بدون پاسخ (دانوروبیسین ۳۵ میلی‌گرم بر متر مربع در روز در روزهای ۱ و ۲ و سیتارابین ۱ گرم بر متر مربع هر ۱۲ ساعت در روزهای ۱ تا ۳)؛ و ۲ دوره تحکیم برای پاسخ‌دهندگان (دانوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز ۱ دوره ۱ و در روزهای ۱ و ۲ دوره ۲، همراه با سیتارابین ۱ گرم بر متر مربع هر ۱۲ ساعت در روزهای ۱ تا ۴).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet ۲۰۱۲؛ دوز و برنامه جمتوزوماب اوزوگامایسین) و برچسب FDA جمتوزوماب اوزوگامایسین (Mylotarg؛ بخش ۱۴٫۱ که کارآزمایی ALFA-0701 را شرح می‌دهد: دوز شیمی‌درمانی پایه، القای دوم و تحکیم؛ همچنین پیش‌دارو و هشدار جعبه‌ای)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) اولیه (de novo) که پیش‌تر درمان نشده بودند. سایر معیارهای ورود در چکیده ذکر نشده است.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رویداد (EFS).

پیامدهای ثانویه: بقای بدون عود (RFS)، بقای کلی (OS) و ایمنی؛ تحلیل بر اساس قصد درمان.

ایمنی و عوارض

سمیت خونی، به‌ویژه ترومبوسیتوپنی پایدار، در گروه جمتوزوماب اوزوگامایسین شایع‌تر بود (۲۲ بیمار [۱۶٪] در برابر ۴ بیمار [۳٪]؛ p<0.0001)، بدون آنکه خطر مرگ ناشی از سمیت افزایش یابد. طبق برچسب FDA، دارو هشدار جعبه‌ای سمیت کبدی، از جمله بیماری انسدادی وریدهای کبد (VOD) یا سندرم انسداد سینوزوئیدی (SOS) دارد و در بزرگسالان پیش از تزریق، پیش‌دارو (استامینوفن، دیفن‌هیدرامین و متیل‌پردنیزولون) داده می‌شود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ALFA-0701 نشان داد که افزودن جمتوزوماب اوزوگامایسین با دوز پایین و تقسیم‌شده (۳ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱، ۴ و ۷ القا و روز ۱ هر دوره تحکیم) به شیمی‌درمانی استاندارد خط اول، بقای بدون رویداد را بدون افزایش مرگ ناشی از سمیت بهبود می‌دهد. برچسب FDA (Mylotarg) در بخش ۱۴٫۱ این کارآزمایی را شرح می‌دهد. در تحلیل برچسب (جمعیت قصد درمان اصلاح‌شده یا mITT، ۲۷۱ بیمار)، میانه بقای بدون رویداد ۱۷٫۳ ماه در برابر ۹٫۵ ماه بود (HR ۰٫۵۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۲ تا ۰٫۷۶)، اما در تحلیل برچسب تفاوت آماری معناداری در بقای کلی دیده نشد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نتایج افزودن جمتوزوماب اوزوگامایسین (gemtuzumab ozogamicin)، یک کونژوگه آنتی‌بادی ضد CD33، به درمان استاندارد بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) در کارآزمایی‌های فاز ۳ متناقض بود. ما بررسی کردیم که آیا افزودن جمتوزوماب اوزوگامایسین با دوز پایین و تقسیم‌شده به شیمی‌درمانی استاندارد خط اول می‌تواند پیامد بیماران مبتلا به این لوسمی را بدون ایجاد سمیت بیش از حد بهبود دهد.

روش‌ها

در یک مطالعه فاز ۳ و باز (open-label) که در ۲۶ مرکز خون‌شناسی در فرانسه انجام شد، بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله مبتلا به AML اولیه (de novo) که پیش‌تر درمان نشده بودند، با توالی تولیدشده توسط رایانه به نسبت ۱:۱ و با بلوک‌های چهارتایی، به‌طور تصادفی به درمان استاندارد (گروه کنترل) با یا بدون پنج دوز جمتوزوماب اوزوگامایسین وریدی (۳ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱، ۴ و ۷ در دوره القا و در روز ۱ هر یک از دو دوره شیمی‌درمانی تحکیمی) اختصاص یافتند. پیامد اصلی بقای بدون رویداد (EFS) بود. پیامدهای ثانویه بقای بدون عود (RFS)، بقای کلی (OS) و ایمنی بود. تحلیل بر اساس قصد درمان انجام شد.

نتایج

۲۸۰ بیمار به‌طور تصادفی به گروه کنترل (۱۴۰ نفر) و گروه جمتوزوماب اوزوگامایسین (۱۴۰ نفر) اختصاص یافتند و در هر گروه ۱۳۹ بیمار تحلیل شدند. پاسخ کامل با یا بدون بازگشت ناقص پلاکت به درمان القایی در گروه کنترل در ۱۰۴ بیمار (۷۵٪) و در گروه جمتوزوماب اوزوگامایسین در ۱۱۳ بیمار (۸۱٪) به دست آمد (نسبت شانس ۱٫۴۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۰ تا ۲٫۵۹؛ p=0.25). در ۲ سال، EFS در گروه کنترل ۱۷٫۱٪ (۱۰٫۸ تا ۲۷٫۱) در برابر ۴۰٫۸٪ (۳۲٫۸ تا ۵۰٫۸) در گروه جمتوزوماب اوزوگامایسین برآورد شد (نسبت خطر ۰٫۵۸؛ ۰٫۴۳ تا ۰٫۷۸؛ p=0.0003)؛ OS به ترتیب ۴۱٫۹٪ (۳۳٫۱ تا ۵۳٫۱) در برابر ۵۳٫۲٪ (۴۴٫۶ تا ۶۳٫۵) (نسبت خطر ۰٫۶۹؛ ۰٫۴۹ تا ۰٫۹۸؛ p=0.0368) و RFS به ترتیب ۲۲٫۷٪ (۱۴٫۵ تا ۳۵٫۷) در برابر ۵۰٫۳٪ (۴۱٫۰ تا ۶۱٫۶) (نسبت خطر ۰٫۵۲؛ ۰٫۳۶ تا ۰٫۷۵؛ p=0.0003) بود. سمیت خونی، به‌ویژه ترومبوسیتوپنی پایدار، در گروه جمتوزوماب اوزوگامایسین شایع‌تر از گروه کنترل بود (۲۲ [۱۶٪] در برابر ۴ [۳٪]؛ p<0.0001)، بدون آنکه خطر مرگ ناشی از سمیت افزایش یابد.

نتیجه‌گیری

استفاده از دوزهای پایین‌تر و تقسیم‌شده جمتوزوماب اوزوگامایسین امکان تجویز ایمن دوزهای تجمعی بالاتر را فراهم می‌کند و پیامد بیماران مبتلا به AML را به‌طور چشمگیری بهبود می‌دهد. این یافته‌ها بازنگری در جایگاه جمتوزوماب اوزوگامایسین به‌عنوان درمان خط اول AML را توجیه می‌کند. (با حمایت مالی Wyeth [Pfizer]؛ این مطالعه با شماره EudraCT 2007-002933-36 ثبت شده است.)

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز (open-label) بود و فقط بیماران ۵۰ تا ۷۰ ساله مبتلا به AML اولیه (de novo) در فرانسه را شامل می‌شد؛ حجم نمونه نسبتاً کوچک بود (۲۸۰ بیمار). میزان پاسخ کامل پس از القا تفاوت معناداری نداشت (p=0.25). سود بقای کلی در تحلیل مقاله معنادار بود (p=0.0368)، اما در تحلیل جداگانه برچسب FDA (جمعیت mITT) تفاوت آماری معناداری در بقای کلی دیده نشد. ترومبوسیتوپنی پایدار با جمتوزوماب اوزوگامایسین بیشتر بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.