کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های سر و گردن

رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیمب برای کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن

N Engl J Med · ۲۰۰۶۴۲۴ بیمار (۲۱۳ بیمار در گروه رادیوتراپی تنها و ۲۱۱ بیمار در گروه رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیمب)

Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and NeckBonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. N Engl J Med. 2006. 354:567-578

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: Bonner
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده چندملیتی، مقایسه رادیوتراپی تنها با رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیمب
حجم نمونه: ۴۲۴ بیمار (۲۱۳ بیمار در گروه رادیوتراپی تنها و ۲۱۱ بیمار در گروه رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیمب)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۰۶
شناسه کارآزمایی: NCT00004227

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته سر و گردن یا فقط پرتودرمانی گرفتند یا پرتودرمانی را همراه با دارویی به نام ستوکسیمب دریافت کردند. افزودن ستوکسیمب باعث شد سرطان مدت طولانی‌تری در ناحیه سر و گردن کنترل شود و بیماران بیشتر زنده بمانند. عوارض شدید درمان، به‌جز بثورات پوستی شبیه آکنه و واکنش‌های حین تزریق دارو، در دو گروه تفاوت چشمگیری نداشت.

نتایج کلیدی

۲۴٫۴ ماه در برابر ۱۴٫۹ ماه (ستوکسیمب + رادیوتراپی در برابر رادیوتراپی تنها)

میانه مدت کنترل موضعی‌ـ‌منطقه‌ای

HR برای پیشرفت موضعی–منطقه‌ای یا مرگ ۰٫۶۸ (۹۵% CI: ۰٫۵۲ تا ۰٫۸۹)؛ P=۰٫۰۰۵

۴۹٫۰ ماه در برابر ۲۹٫۳ ماه

میانه بقای کلی (میانه پیگیری ۵۴٫۰ ماه)

HR برای مرگ ۰٫۷۴ (۹۵% CI: ۰٫۵۷ تا ۰٫۹۷)؛ P=۰٫۰۳

طولانی‌تر به‌طور معنادار در گروه ستوکسیمب + رادیوتراپی

بقای بدون پیشرفت بیماری

HR برای پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۷۰؛ P=۰٫۰۰۶

داروهای این مطالعه:ستوکسیماب (اربیتوکس)

کارت دوز و برنامه درمان

ستوکسیماب + پرتودرمانی (Bonner)

بیماری پیشرفته موضعی، فقط در بیماران نامناسب برای سیس‌پلاتینطول هر دوره: هفتگیدر صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی (به‌جز نازوفارنکس): شیمی‌پرتودرمانی قطعی و حفظ حنجره

بیماری پیشرفته موضعی، فقط در بیماران نامناسب برای سیس‌پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوز اولیه
ستوکسیماب	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون ۱۲۰ دقیقه	یک هفته پیش از شروع پرتودرمانی
دوزهای بعدی
ستوکسیماب	۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هفتگی در طول پرتودرمانی، ۱ ساعت پیش از جلسه پرتو
پرتودرمانی	۶ تا ۷ هفته	خارجی	روزانه

طول هر دوره: هفتگی
مدت درمان: در طول پرتودرمانی (۶ تا ۷ هفته)

در اوروفارنکس HPV مثبت، ستوکسیماب نسبت به سیس‌پلاتین بقای کمتری داشت و جایگزین آن نیست.

در صفحه «سرطان‌های سر و گردن» · پیشرفته موضعی (به‌جز نازوفارنکس): شیمی‌پرتودرمانی قطعی و حفظ حنجره

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رادیوتراپی تنها

پرتودرمانی با دوز بالا طی ۶ تا ۷ هفته به یکی از سه شیوه (انتخاب پژوهشگر پیش از ثبت بیمار؛ عامل طبقه‌بندی): (۱) یک بار در روز: ۷۰٫۰ گری در ۳۵ جلسه، ۲٫۰ گری در هر جلسه، ۵ جلسه در هفته به مدت ۷ هفته؛ (۲) دو بار در روز (هایپرفرکشن): ۷۲٫۰ تا ۷۶٫۸ گری در ۶۰ تا ۶۴ جلسه، ۱٫۲ گری در هر جلسه، ۱۰ جلسه در هفته به مدت ۶٫۰ تا ۶٫۵ هفته؛ (۳) بوست هم‌زمان: ۷۲٫۰ گری در ۴۲ جلسه؛ ابتدا ۳۲٫۴ گری با ۱٫۸ گری در هر جلسه، ۵ جلسه در هفته طی ۳٫۶ هفته، سپس دو جلسه در روز طی ۲٫۴ هفته: صبح ۱٫۸ گری (جمعاً ۲۱٫۶ گری) و عصر ۱٫۵ گری (جمعاً ۱۸٫۰ گری)، هر کدام ۵ جلسه در هفته. در کل کارآزمایی ۵۶٪ بوست هم‌زمان، ۲۶٪ یک بار در روز و ۱۸٪ دو بار در روز دریافت کردند. بیماران با درگیری گردن بیش از N1 در ابتدا، ۴ تا ۸ هفته پس از پایان پرتودرمانی دیسکسیون گردن می‌شدند (۲۱۳ بیمار).

۲رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیماب (Cetuximab)

ستوکسیماب وریدی: دوز آغازین ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع طی ۱۲۰ دقیقه، یک هفته پیش از شروع پرتودرمانی؛ سپس ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع طی ۶۰ دقیقه هفتگی در طول پرتودرمانی (۶ تا ۷ هفته؛ ۷ دوز نگهدارنده طبق پروتکل ثبت‌شده)، با پایان انفوزیون دست‌کم ۱ ساعت پیش از جلسه پرتودرمانی. در پروتکل، پیش از دوز بارگیری یک دوز آزمایشی ۱۰ دقیقه‌ای داده می‌شد. پیش‌دارو: آنتاگونیست گیرنده H1 (برچسب FDA). پرتودرمانی مانند گروه کنترل (۲۱۱ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوز و تقسیم‌بندی پرتودرمانی: جدول ۱ مقاله Bonner و همکاران (۲۰۰۶) به نقل از پرونده شرکت سازنده به NICE (ارزیابی فناوری TA145، ۲۰۰۶)؛ دوز ستوکسیماب: برچسب FDA اربیتوکس (DailyMed، بخش‌های ۲ و ۱۴) و ClinicalTrials.gov NCT00004227

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با کارسینوم سلول سنگفرشی پیشرفته اوروفارنکس، هیپوفارنکس یا حنجره، مرحله III یا IV بدون متاستاز دوردست، بدون درمان قبلی، با بیماری قابل اندازه‌گیری؛ وضعیت عملکردی Karnofsky ۶۰ تا ۱۰۰؛ نوتروفیل ۱۵۰۰ در میکرولیتر یا بیشتر، پلاکت ۱۰۰٬۰۰۰ در میکرولیتر یا بیشتر، کراتینین حداکثر ۱٫۵ میلی‌گرم/دسی‌لیتر یا کلیرانس کراتینین ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه یا بیشتر. ۶۰٪ اوروفارنکس، ۲۵٪ حنجره و ۱۵٪ هیپوفارنکس؛ ۹۰٪ با Karnofsky ۸۰ یا بیشتر (برچسب FDA).

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه: مدت کنترل بیماری موضعی‌ـ‌منطقه‌ای. نقاط پایانی ثانویه: بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، میزان پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

به‌جز بثورات آکنه‌ای (acneiform rash) و واکنش‌های انفوزیون، بروز عوارض درجه ۳ یا بالاتر، از جمله موکوزیت، تفاوت معناداری میان دو گروه نداشت.

طبق برچسب FDA (BONNER): بثورات آکنه‌ای ۸۷٪ (درجه ۳–۴: ۱۷٪) در برابر ۱۰٪ (۱٪)؛ واکنش انفوزیون ۱۵٪ (درجه ۳–۴: ۳٪) در برابر ۲٪؛ درماتیت پرتویی درجه ۳–۴ ۲۳٪ در برابر ۱۸٪؛ کاهش وزن درجه ۳–۴ ۱۱٪ در برابر ۷٪. ایست قلبی–ریوی یا مرگ ناگهانی در ۲٪ از ۲۰۸ بیمار گروه ستوکسیماب رخ داد؛ پایش الکترولیت‌ها (منیزیم، پتاسیم و کلسیم) در طول و پس از درمان توصیه می‌شود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این کارآزمایی نشان داد افزودن ستوکسیمب به رادیوتراپی با دوز بالا در سرطان سلول سنگفرشی پیشرفته موضعی‌ـ‌منطقه‌ای سر و گردن، کنترل موضعی‌ـ‌منطقه‌ای و بقای کلی را بهبود می‌دهد، بدون افزایش عوارض شایع رادیوتراپی. جایگاه این رویکرد در راهنماهای بالینی فعلی و تأییدیه‌های دارویی باید جداگانه بررسی شود؛ چکیده به این موارد نمی‌پردازد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ما یک مطالعه تصادفی‌شده چندملیتی انجام دادیم تا رادیوتراپی تنها را با رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیمب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، در درمان کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن پیشرفته موضعی‌ـ‌منطقه‌ای مقایسه کنیم.

روش‌ها

بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن پیشرفته موضعی‌ـ‌منطقه‌ای به‌طور تصادفی به رادیوتراپی با دوز بالا به‌تنهایی (۲۱۳ بیمار) یا رادیوتراپی با دوز بالا به‌همراه ستوکسیمب هفتگی (۲۱۱ بیمار) با دوز آغازین ۴۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع سطح بدن، و سپس ۲۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع هر هفته در طول دوره رادیوتراپی تخصیص یافتند. نقطه پایانی اولیه مدت کنترل بیماری موضعی‌ـ‌منطقه‌ای بود؛ نقاط پایانی ثانویه شامل بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، میزان پاسخ و ایمنی بودند.

نتایج

میانه مدت کنترل موضعی‌ـ‌منطقه‌ای در بیماران تحت درمان با ستوکسیمب به‌همراه رادیوتراپی ۲۴٫۴ ماه و در بیماران دریافت‌کننده رادیوتراپی تنها ۱۴٫۹ ماه بود (نسبت خطر برای پیشرفت موضعی‌ـ‌منطقه‌ای یا مرگ ۰٫۶۸؛ P=۰٫۰۰۵). با میانه پیگیری ۵۴٫۰ ماه، میانه بقای کلی در بیماران تحت درمان ترکیبی ۴۹٫۰ ماه و در بیماران تحت رادیوتراپی تنها ۲۹٫۳ ماه بود (نسبت خطر برای مرگ ۰٫۷۴؛ P=۰٫۰۳). رادیوتراپی به‌همراه ستوکسیمب بقای بدون پیشرفت بیماری را به‌طور معناداری طولانی‌تر کرد (نسبت خطر برای پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۷۰؛ P=۰٫۰۰۶). به‌جز بثورات آکنه‌ای و واکنش‌های انفوزیون، بروز عوارض سمی درجه ۳ یا بالاتر، از جمله موکوزیت، تفاوت معناداری میان دو گروه نداشت.

نتیجه‌گیری

درمان سرطان سر و گردن پیشرفته موضعی‌ـ‌منطقه‌ای با رادیوتراپی هم‌زمان با دوز بالا به‌همراه ستوکسیمب، کنترل موضعی‌ـ‌منطقه‌ای را بهبود می‌بخشد و مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد، بدون آنکه عوارض سمی شایع مرتبط با رادیوتراپی سر و گردن را افزایش دهد. (شماره ClinicalTrials.gov: NCT00004227.)

محدودیت‌ها

چکیده به محدودیت‌های مطالعه اشاره نمی‌کند. جزئیات مربوط به معیارهای ورود، دوز و برنامه رادیوتراپی و تحلیل زیرگروه‌ها در متن کامل مقاله قابل بررسی است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.