کارآزمایی بالینیفاز ۳تومورهای مغزی

تموزولومید ادجوانت و هم‌زمان برای گلیوم آناپلاستیک بدون حذف هم‌زمان 1p/19q (CATNON؛ مطالعه EORTC 26053-22054): دومین تحلیل میانی یک مطالعه تصادفی، باز، فاز ۳

Lancet Oncol · ۲۰۲۱۷۵۱ بیمار

Adjuvant and concurrent temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma (CATNON; EORTC study 26053-22054): second interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 studyvan den Bent MJ, Tesileanu CMS, Wick W, et al. Lancet Oncol. 2021. 22:813-823

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت برای گلیوم آناپلاستیک بدون حذف هم‌زمان 1p/19q (مطالعه EORTC 26053-22054): تحلیل‌های نهایی و اکتشافی یک کارآزمایی تصادفی، باز، فاز ۳ (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CATNON (EORTC 26053-22054)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، فاکتوریل ۲×۲ (چهار گروه ۱:۱:۱:۱)، ۱۳۷ مرکز در استرالیا، اروپا و آمریکای شمالی
حجم نمونه: ۷۵۱ بیمار
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT00626990

به زبان ساده

این مطالعه در بیماران با گلیوم درجه ۳ (بدون تغییر ژنتیکی 1p/19q که مشخصه الیگودندروگلیوما است) بررسی کرد که بهترین زمان مصرف قرص تموزولومید چیست. نتیجه این بود که مصرف تموزولومید بعد از پایان پرتودرمانی (۱۲ دوره) طول عمر را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهد، ولی مصرف آن هم‌زمان با پرتودرمانی سود اضافه‌ای نداشت. این سود عمدتاً در بیمارانی بود که تومورشان جهش IDH داشت؛ بنابراین آزمایش مولکولی تومور برای تصمیم‌گیری درمان بسیار مهم است.

نتایج کلیدی

۸۲٫۳ در برابر ۴۶٫۹ ماه

تموزولومید ادجوانت: میانه بقای کلی

HR ۰٫۶۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۷۹)؛ p<0.0001

۶۶٫۹ در برابر ۶۰٫۴ ماه

تموزولومید هم‌زمان: میانه بقای کلی

HR ۰٫۹۷ (فاصله اطمینان ۹۹٫۱٪: ۰٫۷۳ تا ۱٫۲۸)؛ p=0.76؛ بی‌فایدگی اعلام شد

میانه بقای کلی ۱۱۴٫۴ در برابر ۶۸٫۲ ماه

تومورهای IDH-جهش‌یافته: هر تموزولومید در برابر رادیوتراپی تنها

HR ۰٫۵۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۷۴) (متن کامل). در تومورهای IDH-وحشی، نه تموزولومید هم‌زمان و نه ادجوانت بقا را بهبود نداد

داروهای این مطالعه:تموزولومید (تمودال)

کارت دوز و برنامه درمان

پرتودرمانی و سپس ۱۲ دوره تموزولومید ادجوانت (CATNON)

آستروسیتوم IDH-جهش‌یافته (گلیوم آناپلاستیک بدون حذف 1p/19q) درجه ۳، و درجه ۲ همراه شیمی‌درمانی ادجوانت؛ WHO PS صفر تا ۲طول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوم‌های دارای جهش IDH (آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم)

آستروسیتوم IDH-جهش‌یافته (گلیوم آناپلاستیک بدون حذف 1p/19q) درجه ۳، و درجه ۲ همراه شیمی‌درمانی ادجوانت؛ WHO PS صفر تا ۲

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پرتودرمانی
پرتودرمانی	۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه	پرتودرمانی خارجی	روزانه
ادجوانت: ۴ هفته پس از پایان پرتودرمانی
تموزولومید (دوره ۱)	۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع یک‌بار در روز	خوراکی	روزهای ۱ تا ۵
تموزولومید (دوره‌های ۲ تا ۱۲)	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در صورت سمیت نبودن یا ناچیز بودن در دوره ۱	خوراکی	روزهای ۱ تا ۵

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۱۲ دوره (حدود ۱ سال)

تموزولومید همزمان با پرتودرمانی (۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روزانه) سود معنی‌داری نداشت؛ سود از تموزولومید ادجوانت بود. پایش شمارش خون، کاهش دوز و آزمون‌های کبدی تموزولومید طبق «نکات ایمنی مشترک» تموزولومید در رژیم‌های گلیوبلاستوما. منبع دوز:.

در صفحه «تومورهای مغزی» · گلیوم‌های دارای جهش IDH (آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم)

آستروسیتومای آناپلاستیک تازه تشخیص‌داده‌شده (کمکی)

پس از پرتودرمانیدر صفحه «تموزولومید (تمودال)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA و کارآزمایی‌های کلیدی)

پس از پرتودرمانی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱
تموزولومید	۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۵
دوره ۲ تا ۱۲
تموزولومید	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز (اگر در دوره ۱ سمیت نبود یا اندک بود)	خوراکی	روز ۱ تا ۵

طول هر دوره: هر ۲۸ روز، با شروع ۴ هفته پس از پایان پرتودرمانی
مدت درمان: ۱۲ دوره

مطابق برچسب FDA؛ در کارآزمایی CATNON (گلیوم آناپلاستیک بدون هم‌حذفی 1p/19q) نیز ۱۲ دوره ۴ هفته‌ای ۱۵۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱ تا ۵ پس از پرتودرمانی ۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه داده شد.

در صفحه «تموزولومید (تمودال)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA و کارآزمایی‌های کلیدی)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱رادیوتراپی تنها

پرتودرمانی موضعی (سه‌بعدی کانفورمال یا IMRT) ۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه.

۲رادیوتراپی + تموزولومید هم‌زمان

پرتودرمانی ۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه همراه تموزولومید (Temozolomide) خوراکی ۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع روزانه در تمام دوره پرتودرمانی.

پایش: شمارش خون هفتگی در طول تموزولومید همزمان؛ در طول پرتودرمانی و تموزولومید ادجوانت هر ۴ هفته شمارش خون، آزمون‌های کبدی و کلیوی و الکترولیت‌ها.

۳رادیوتراپی + تموزولومید ادجوانت

پرتودرمانی ۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه؛ سپس ۴ هفته پس از پایان پرتودرمانی، ۱۲ دوره تموزولومید خوراکی در روزهای ۱ تا ۵ هر ۲۸ روز: دوره ۱ با ۱۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روز و در صورت نبود سمیت یا سمیت ناچیز، دوره‌های بعد ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روز.

۴رادیوتراپی + تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت

پرتودرمانی ۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه با تموزولومید همزمان ۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع روزانه، سپس ۴ هفته پس از پایان پرتودرمانی ۱۲ دوره تموزولومید (روزهای ۱ تا ۵ هر ۲۸ روز؛ دوره ۱: ۱۵۰ و سپس ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روز در صورت تحمل).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده و بخش «درمان» متن کامل مقاله (Lancet Oncol ۲۰۲۱، PMC8191233): پرتودرمانی ۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه، تموزولومید همزمان ۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع روزانه، ادجوانت از ۴ هفته پس از پرتودرمانی با ۱۵۰ و سپس ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روزهای ۱ تا ۵ هر ۲۸ روز برای ۱۲ دوره؛ نتایج زیرگروه IDH از متن کامل.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال و بالاتر با گلیوم آناپلاستیک (درجه ۳) تازه تشخیص‌داده‌شده بدون حذف هم‌زمان 1p/19q و وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۲. طبقه‌بندی بر اساس مرکز، وضعیت عملکردی، سن، از دست رفتن هتروزیگوسیتی 1p، وجود عناصر الیگودندروگلیال و متیلاسیون پروموتر MGMT.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی تعدیل‌شده بر اساس عوامل طبقه‌بندی در جمعیت قصد درمان. دومین تحلیل میانی (پس از رخداد دوسوم رویدادها) برای آزمون برتری یا بی‌فایدگی تموزولومید هم‌زمان طراحی شد.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین سمیت‌های درجه ۳ و ۴، خونی بودند: در گروه رادیوتراپی تنها هیچ بیماری، در گروه تموزولومید هم‌زمان ۱۶ نفر از ۱۸۵ (۹٪) و در دو گروه دارای تموزولومید ادجوانت ۵۵ نفر از ۳۶۸ (۱۵٪). هیچ مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

راهنمای EANO ۲۰۲۱ بر پایه CATNON، رادیوتراپی و سپس تموزولومید نگهدارنده را استاندارد درمان آستروسیتومای IDH-جهش‌یافته درجه ۳ می‌داند (C: II؛ L: B). این مطالعه همچنین نشان داد تومورهای IDH-وحشی (که امروزه اغلب به‌عنوان گلیوبلاستوما طبقه‌بندی می‌شوند) از تموزولومید در این زمینه سود واضحی نبردند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی CATNON افزودن تموزولومید (temozolomide) هم‌زمان، ادجوانت، و هم هم‌زمان و هم ادجوانت را به رادیوتراپی در بزرگسالان مبتلا به گلیوم آناپلاستیک تازه تشخیص‌داده‌شده بدون حذف هم‌زمان 1p/19q بررسی کرد. سود شیمی‌درمانی هم‌زمان با تموزولومید و اهمیت جهش‌های ژن‌های IDH1 و IDH2 همچنان نامشخص است.

روش‌ها

این مطالعه تصادفی، باز و فاز ۳ که در ۱۳۷ مؤسسه در استرالیا، اروپا و آمریکای شمالی انجام شد، بیماران ۱۸ سال یا بالاتر با گلیوم آناپلاستیک تازه تشخیص‌داده‌شده بدون حذف هم‌زمان 1p/19q و وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۲ را در بر گرفت. بیماران به‌صورت متمرکز و با روش کمینه‌سازی (minimisation) به نسبت ۱:۱:۱:۱ به رادیوتراپی تنها (۵۹٫۴ گری در ۳۳ جلسه؛ رادیوتراپی کانفورمال سه‌بعدی یا رادیوتراپی با شدت تعدیل‌شده)، رادیوتراپی با تموزولومید خوراکی هم‌زمان (۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع در روز)، رادیوتراپی با تموزولومید خوراکی ادجوانت (۱۲ چرخه ۴ هفته‌ای ۱۵۰ تا ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع تموزولومید در روزهای ۱ تا ۵)، یا رادیوتراپی با تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت تصادفی‌سازی شدند. بیماران بر اساس مؤسسه، نمره وضعیت عملکردی WHO، سن، از دست رفتن هتروزیگوسیتی 1p، وجود عناصر الیگودندروگلیال در میکروسکوپ و وضعیت متیلاسیون پروموتر MGMT طبقه‌بندی شدند. پیامد اصلی، بقای کلی تعدیل‌شده بر اساس عوامل طبقه‌بندی در زمان تصادفی‌سازی در جمعیت قصد درمان بود. دومین تحلیل میانی، به درخواست کمیته مستقل پایش داده‌ها، برای زمانی برنامه‌ریزی شد که دوسوم کل رویدادهای لازم رخ داده باشد، تا برتری یا بی‌فایدگی تموزولومید هم‌زمان آزموده شود. این مطالعه با شماره NCT00626990 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۴ دسامبر ۲۰۰۷ و ۱۱ سپتامبر ۲۰۱۵، ۷۵۱ بیمار تصادفی‌سازی شدند (۱۸۹ نفر به رادیوتراپی تنها، ۱۸۸ نفر به رادیوتراپی با تموزولومید هم‌زمان، ۱۸۶ نفر به رادیوتراپی و تموزولومید ادجوانت و ۱۸۸ نفر به رادیوتراپی با تموزولومید هم‌زمان و ادجوانت). میانه پیگیری ۵۵٫۷ ماه (دامنه میان‌چارکی ۴۱٫۰ تا ۷۷٫۳) بود. دومین تحلیل میانی بی‌فایدگی تموزولومید هم‌زمان را اعلام کرد (میانه بقای کلی با تموزولومید هم‌زمان ۶۶٫۹ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۴۵٫۷ تا ۸۲٫۳] در برابر ۶۰٫۴ ماه [۴۵٫۷ تا ۷۱٫۵] بدون تموزولومید هم‌زمان؛ نسبت خطر [HR] ۰٫۹۷ [فاصله اطمینان ۹۹٫۱٪ ۰٫۷۳ تا ۱٫۲۸]، p=0.76). در مقابل، تموزولومید ادجوانت در مقایسه با عدم دریافت تموزولومید ادجوانت بقای کلی را بهبود بخشید (میانه بقای کلی ۸۲٫۳ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۶۷٫۲ تا ۱۱۶٫۶] در برابر ۴۶٫۹ ماه [۳۷٫۹ تا ۵۶٫۹]؛ HR ۰٫۶۴ [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۵۲ تا ۰٫۷۹]، p<0.0001). شایع‌ترین سمیت‌های درجه ۳ و ۴ خونی بودند که در هیچ بیماری در گروه رادیوتراپی تنها، در ۱۶ نفر (۹٪) از ۱۸۵ بیمار گروه تموزولومید هم‌زمان و در ۵۵ نفر (۱۵٪) از ۳۶۸ بیمار در هر دو گروه دارای تموزولومید ادجوانت رخ داد. هیچ مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد.

تفسیر

شیمی‌درمانی ادجوانت با تموزولومید، و نه شیمی‌درمانی هم‌زمان با تموزولومید، با سود بقا در بیماران مبتلا به گلیوم آناپلاستیک بدون حذف هم‌زمان 1p/19q همراه بود. سود بالینی به وضعیت جهش IDH1 و IDH2 وابسته بود.

منبع مالی

Merck Sharpe & Dohme.

محدودیت‌ها

تحلیل میانی دوم (بالغ نبودن کامل داده‌ها)؛ طراحی باز. نقش تموزولومید هم‌زمان در زیرگروه IDH-جهش‌یافته هنوز به‌طور قطعی رد نشده و تحلیل نهایی مورد انتظار است. تحلیل‌های زیرگروهی بر اساس IDH اکتشافی بود. طبقه‌بندی بیماران پیش از WHO 2021 انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.