کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

نیولوماب ادجوانت در برابر دارونما در کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله

N Engl J Med · ۲۰۲۱۷۰۹ بیمار (۳۵۳ نیولوماب، ۳۵۶ دارونما)

Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial CarcinomaBajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. N Engl J Med. 2021. 384:2102-2114

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CheckMate 274
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و چندمرکزی (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۷۰۹ بیمار (۳۵۳ نیولوماب، ۳۵۶ دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT02632409

به زبان ساده

پس از جراحی برداشتن مثانه (یا حالب و کلیه)، برخی بیماران به دلیل وسعت تومور در نمونه جراحی، خطر بالای بازگشت بیماری دارند. در این مطالعه، یک سال درمان با داروی ایمنی‌درمانی نیولوماب، زمان بدون بیماری را تقریباً دو برابر کرد (میانه حدود ۲۱ ماه در برابر ۱۱ ماه). در پیگیری ۵ ساله، این سود پایدار ماند و بیماران گروه نیولوماب به‌طور میانه طولانی‌تر زنده ماندند، اما این تفاوت در بقای کلی هنوز از نظر آماری قطعی نبود. عوارض شدید در حدود ۱ نفر از هر ۶ بیمار رخ داد.

نتایج کلیدی

۲۰٫۸ در برابر ۱۰٫۸ ماه

میانه بقای بدون بیماری (قصد درمان)

HR ۰٫۷۰ (فاصله اطمینان ۹۸٫۲۲٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۹۰)؛ P<0.001

۷۴٫۵٪ در برابر ۵۵٫۷٪

زنده و بدون بیماری در ۶ ماه (PD-L1 ≥۱٪)

HR ۰٫۵۵ (فاصله اطمینان ۹۸٫۷۲٪: ۰٫۳۵ تا ۰٫۸۵)؛ P<0.001

۲۱٫۹ در برابر ۱۱٫۰ ماه

میانه بقای بدون بیماری با حداقل ۵ سال پیگیری

HR ۰٫۷۴ (۰٫۶۱ تا ۰٫۹۰)؛ در PD-L1 ≥۱٪: ۵۵٫۵ در برابر ۸٫۴ ماه، HR ۰٫۵۸ (Galsky و همکاران، Ann Oncol 2026)

۷۵٫۰ در برابر ۵۰٫۱ ماه

میانه بقای کلی با حداقل ۵ سال پیگیری

HR ۰٫۸۳ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۷ تا ۱٫۰۲)؛ از نظر آماری معنادار نیست (Galsky و همکاران، Ann Oncol 2026)

۱۷٫۹٪ در برابر ۷٫۲٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان

دو مرگ مرتبط با درمان به علت پنومونیت در گروه نیولوماب

داروهای این مطالعه:نیولوماب (اپدیوو)

کارت دوز و برنامه درمان

نیولوماب ادجوانت (CheckMate 274)

کارسینوم یوروتلیال مهاجم پرخطر ظرف ۱۲۰ روز پس از جراحی رادیکال: ypT2 تا ypT4a یا ypN+ پس از سیس‌پلاتین نئوادجوانت؛ یا pT3 تا pT4a یا pN+ بدون آن در بیمار ناتوان از سیس‌پلاتین ادجوانت یا نپذیرنده آندر صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پس از سیستکتومی (ادجوانت)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم (یا ۴۸۰ میلی‌گرم)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	هر ۲ هفته (۴۸۰ میلی‌گرم: هر ۴ هفته)

طول هر دوره: هر ۱۴ روز (یا ۲۸ روز)
مدت درمان: تا عود یا سمیت، حداکثر ۱ سال

طبق برچسب FDA و کارآزمایی CheckMate 274. تأیید FDA صرف‌نظر از بیان PD-L1 و تأیید EMA فقط برای PD-L1 سلول توموری ۱٪ یا بیشتر است.

در صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پس از سیستکتومی (ادجوانت)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نیولوماب

نیولوماب ۲۴۰ میلی‌گرم وریدی طی ۳۰ دقیقه هر ۲ هفته، حداکثر ۱ سال یا تا عود یا سمیت غیرقابل‌قبول. معادل برچسب FDA: ۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته تا ۱ سال.

۲دارونما

دارونمای وریدی طی ۳۰ دقیقه هر ۲ هفته، حداکثر ۱ سال.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC8215888) و برچسب FDA داروی OPDIVO (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۷۰۹ بیمار مبتلا به کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله (مثانه، حالب یا لگنچه کلیه) که ظرف ۱۲۰ روز پیش از تصادفی‌سازی جراحی رادیکال با حاشیه منفی (R0) شده بودند و خطر عود بالا داشتند: ypT2 تا ypT4a یا ypN+ پس از سیس‌پلاتین نئوادجوانت؛ یا pT3 تا pT4a یا pN+ بدون سیس‌پلاتین نئوادجوانت در بیمارانی که برای سیس‌پلاتین ادجوانت واجد شرایط نبودند یا آن را نپذیرفتند. ECOG ۰ یا ۱؛ عاری از بیماری در تصویربرداری ظرف ۴ هفته پیش از درمان؛ بیماری خودایمنی فعال و عفونت HBV/HCV معیار خروج بود.

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه: بقای بدون بیماری در همه بیماران (جمعیت قصد درمان) و در بیماران با بیان PD-L1 تومور ۱٪ یا بیشتر. پیامد ثانویه: بقای بدون عود خارج از مجاری ادراری. بقای کلی پیامد ثانویه کلیدی در به‌روزرسانی‌های بعدی بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۱۷٫۹٪ گروه نیولوماب و ۷٫۲٪ گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض شدید مرتبط با درمان در گروه نیولوماب افزایش لیپاز (۵٫۱٪) و آمیلاز (۳٫۷٪) سرم و نیز اسهال، کولیت و پنومونیت (هر کدام ۰٫۹٪) بود. دو مرگ مرتبط با درمان به علت پنومونیت گزارش شد. در پیگیری ۵ ساله یافته ایمنی جدیدی دیده نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در ۱۹ اوت ۲۰۲۱ نیولوماب را برای درمان ادجوانت بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال با خطر بالای عود پس از جراحی رادیکال، صرف‌نظر از بیان PD-L1، تأیید کرد؛ تأیید EMA فقط برای تومورهای با بیان PD-L1 سلول توموری ۱٪ یا بیشتر است. رهنمود EAU ۲۰۲۵ ارائه نیولوماب ادجوانت را به بیماران منتخب با pT3/4 و/یا pN+ که برای شیمی‌درمانی ادجوانت سیس‌پلاتین واجد شرایط نیستند یا آن را نمی‌پذیرند توصیه می‌کند (توصیه قوی). در پیگیری ۵ ساله، سود بقای بدون بیماری پایدار بود و تحلیل اکتشافی ctDNA نشان داد سود عمدتاً در بیماران با ctDNA قابل‌تشخیص پس از جراحی دیده می‌شود (این یافته نیازمند تأیید است).

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نقش درمان ادجوانت در کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله پرخطر پس از جراحی رادیکال روشن نیست.

روش‌ها

در یک کارآزمایی فاز ۳، چندمرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده، بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله را که جراحی رادیکال شده بودند به نسبت ۱:۱ به دریافت نیولوماب (nivolumab؛ ۲۴۰ میلی‌گرم وریدی) یا دارونما هر ۲ هفته تا حداکثر ۱ سال تقسیم کردیم. شیمی‌درمانی نئوادجوانت مبتنی بر سیس‌پلاتین پیش از ورود به کارآزمایی مجاز بود. پیامدهای اولیه، بقای بدون بیماری در همه بیماران (جمعیت قصد درمان) و در بیماران با سطح بیان لیگاند ۱ مرگ برنامه‌ریزی‌شده (PD-L1) تومور ۱٪ یا بیشتر بود. بقای بدون عود خارج از مجاری ادراری یک پیامد ثانویه بود.

نتایج

در مجموع ۳۵۳ بیمار برای دریافت نیولوماب و ۳۵۶ بیمار برای دریافت دارونما تعیین شدند. میانه بقای بدون بیماری در جمعیت قصد درمان با نیولوماب ۲۰٫۸ ماه (فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۱۶٫۵ تا ۲۷٫۶) و با دارونما ۱۰٫۸ ماه (CI ۹۵٪، ۸٫۳ تا ۱۳٫۹) بود. درصد بیمارانی که در ۶ ماه زنده و بدون بیماری بودند با نیولوماب ۷۴٫۹٪ و با دارونما ۶۰٫۳٪ بود (نسبت خطر عود بیماری یا مرگ، ۰٫۷۰؛ CI ۹۸٫۲۲٪، ۰٫۵۵ تا ۰٫۹۰؛ P<0.001). در بیماران با سطح بیان PD-L1 ۱٪ یا بیشتر، این درصد به ترتیب ۷۴٫۵٪ و ۵۵٫۷٪ بود (نسبت خطر، ۰٫۵۵؛ CI ۹۸٫۷۲٪، ۰٫۳۵ تا ۰٫۸۵؛ P<0.001). میانه بقای بدون عود خارج از مجاری ادراری در جمعیت قصد درمان با نیولوماب ۲۲٫۹ ماه (CI ۹۵٪، ۱۹٫۲ تا ۳۳٫۴) و با دارونما ۱۳٫۷ ماه (CI ۹۵٪، ۸٫۴ تا ۲۰٫۳) بود. درصد بیمارانی که در ۶ ماه زنده و بدون عود خارج از مجاری ادراری بودند با نیولوماب ۷۷٫۰٪ و با دارونما ۶۲٫۷٪ بود (نسبت خطر عود خارج از مجاری ادراری یا مرگ، ۰٫۷۲؛ CI ۹۵٪، ۰٫۵۹ تا ۰٫۸۹). در بیماران با سطح بیان PD-L1 ۱٪ یا بیشتر، این درصد به ترتیب ۷۵٫۳٪ و ۵۶٫۷٪ بود (نسبت خطر، ۰٫۵۵؛ CI ۹۵٪، ۰٫۳۹ تا ۰٫۷۹). عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۱۷٫۹٪ گروه نیولوماب و ۷٫۲٪ گروه دارونما رخ داد. دو مرگ مرتبط با درمان به علت پنومونیت در گروه نیولوماب مشاهده شد.

نتیجه‌گیری

در این کارآزمایی بر روی بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال مهاجم به عضله پرخطر که جراحی رادیکال شده بودند، بقای بدون بیماری با نیولوماب ادجوانت در مقایسه با دارونما، هم در جمعیت قصد درمان و هم در بیماران با سطح بیان PD-L1 ۱٪ یا بیشتر، طولانی‌تر بود. (با حمایت مالی Bristol Myers Squibb و Ono Pharmaceutical؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی CheckMate 274: NCT02632409.)

محدودیت‌ها

بیماران با تومور مجاری فوقانی ادراری نیز وارد شدند (حدود ۲۰٪)؛ پیامد اولیه بقای بدون بیماری بود و بهبود بقای کلی تا پیگیری ۵ ساله از نظر آماری قطعی نشد؛ تحلیل ctDNA پس‌نگر (post hoc) و اکتشافی است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.