کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کلیه

لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب در برابر سونیتینیب در درمان خط اول سرطان پیشرفته سلول کلیه: تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی مطالعه فاز ۳

JCO · ۲۰۲۴۷۱۲ بیمار در این مقایسه (۳۵۵ لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۳۵۷ سونیتینیب) از ۱۰۶۹ بیمار کارآزمایی سه‌بازویی

Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Sunitinib in First-Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Prespecified Overall Survival Analysis of CLEAR, a Phase III StudyMotzer RJ, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, et al. JCO. 2024. 42:1222-1228

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CLEAR
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده باز (open-label) و چندمرکزی؛ تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی
حجم نمونه: ۷۱۲ بیمار در این مقایسه (۳۵۵ لنواتینیب + پمبرولیزوماب، ۳۵۷ سونیتینیب) از ۱۰۶۹ بیمار کارآزمایی سه‌بازویی
منبع: JCO · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT02811861

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته کلیه که هنوز درمانی دریافت نکرده بودند، یا ترکیب دو داروی لنواتینیب و پمبرولیزوماب یا داروی سونیتینیب گرفتند. پس از پیگیری طولانی‌تر، ترکیب لنواتینیب و پمبرولیزوماب خطر مرگ را کاهش داد، زمان طولانی‌تری تا پیشرفت بیماری به‌دست آمد و تومور در درصد بیشتری از بیماران کوچک شد. عوارض جانبی در بیش از ۹۰٪ بیماران هر دو گروه دیده شد، اما نویسندگان آن را قابل مدیریت دانسته‌اند. تصمیم برای انتخاب درمان باید با پزشک معالج گرفته شود.

نتایج کلیدی

۰٫۷۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۹)

بقای کلی (OS) — نسبت خطر

زمان قطع داده: ۳۱ جولای ۲۰۲۲؛ ۲۳ ماه پیگیری بیشتر نسبت به تحلیل اولیه

۵۳٫۷ ماه در برابر ۵۴٫۳ ماه

میانه بقای کلی

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۸٫۷ تا غیرقابل برآورد در برابر ۴۰٫۹ تا غیرقابل برآورد

۶۶٫۴٪ در برابر ۶۰٫۲٪

نرخ بقای کلی ۳۶ ماهه

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۱٫۱ تا ۷۱٫۲ در برابر ۵۴٫۶ تا ۶۵٫۲

۲۳٫۹ ماه در برابر ۹٫۲ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS)

نسبت خطر ۰٫۴۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۵۷)؛ فاصله اطمینان میانه‌ها: ۲۰٫۸ تا ۲۷٫۷ در برابر ۶٫۰ تا ۱۱٫۰

۷۱٫۳٪ در برابر ۳۶٫۷٪

نرخ پاسخ عینی (ORR)

ریسک نسبی ۱٫۹۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۶۷ تا ۲٫۲۶)

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)لنواتینیب (لنویما)

کارت دوز و برنامه درمان

لنواتینیب + پمبرولیزوماب (CLEAR)

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC؛ در انواع غیر سلول روشن نیز گزینه پیشنهادی EAU استزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC؛ در انواع غیر سلول روشن نیز گزینه پیشنهادی EAU است

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنواتینیب	۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا	هر روز، پیوسته
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	روز ۱ هر ۳ هفته (دوز ۴۰۰ میلی‌گرم: هر ۶ هفته)

برنامه دوره‌ها: پمبرولیزوماب هر ۳ هفته (یا هر ۶ هفته با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم)؛ لنواتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه؛ لنواتینیب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول (پس از ۲ سال درمان ترکیبی می‌تواند به‌تنهایی ادامه یابد)

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کاهش دوز لنواتینیب در RCC: ۱۴، سپس ۱۰ و سپس ۸ میلی‌گرم؛ در نارسایی شدید کلیه (CrCl کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر/دقیقه) یا نارسایی شدید کبد (Child-Pugh C) دوز ۱۰ میلی‌گرم. فشار خون پیش از شروع کنترل و پس از ۱ هفته، سپس هر ۲ هفته تا ۲ ماه و بعد دست‌کم ماهانه پایش شود؛ آزمون‌های کبدی هر ۲ هفته تا ۲ ماه و بعد ماهانه؛ عملکرد تیروئید و کلسیم دست‌کم ماهانه؛ پروتئین ادرار (در نوار ادراری ۲+ یا بیشتر، ادرار ۲۴ ساعته؛ با ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت قطع موقت). لنواتینیب دست‌کم ۱ هفته پیش از جراحی انتخابی قطع و تا ۲ هفته پس از جراحی بزرگ شروع نشود.

در صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول (همراه پمبرولیزوماب، رژیم CLEAR)

بزرگسالانطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «لنواتینیب (لنویما)» · دوز استاندارد (برچسب FDA، بازبینی ۰۹/۲۰۲۶)

بزرگسالان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
لنواتینیب	۲۰ میلی‌گرم	خوراکی (با یا بدون غذا)	یک بار در روز، هر روز در ساعت ثابت
تا ۲۴ ماه
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (در CLEAR) یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته (در KEYNOTE-B61)	وریدی	طبق برچسب پمبرولیزوماب

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل؛ پس از ۲ سال درمان ترکیبی، لنواتینیب به‌تنهایی قابل ادامه است

سطوح کاهش دوز RCC: ۱۴، ۱۰، ۸ میلی‌گرم.

در صفحه «لنواتینیب (لنویما)» · دوز استاندارد (برچسب FDA، بازبینی ۰۹/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لنواتینیب (Lenvatinib) به‌علاوه پمبرولیزوماب (Pembrolizumab)

لنواتینیب با دوز شروع ۲۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز در دوره‌های ۲۱ روزه + پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه. پمبرولیزوماب حداکثر ۳۵ دوره (حدود ۲ سال) و پس از آن لنواتینیب به‌تنهایی تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یافت (حدود ۳۴٪ بیماران هر ۳۵ دوره را کامل کردند).

۲سونیتینیب (Sunitinib)

سونیتینیب با دوز شروع ۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز، ۴ هفته مصرف و ۲ هفته استراحت.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (PMC11095851) و ClinicalTrials.gov NCT02811861

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته با جزء سلول روشن، بدون درمان سیستمیک قبلی، با دست‌کم یک ضایعه قابل اندازه‌گیری طبق RECIST 1.1، وضعیت عملکردی کارنوفسکی ۷۰ یا بیشتر، فشار خون کنترل‌شده (۱۵۰/۹۰ میلی‌متر جیوه یا کمتر) و عملکرد کافی کلیه (کراتینین ۱٫۵ برابر حد بالا یا کمتر، یا CrCl دست‌کم ۳۰ میلی‌لیتر/دقیقه)؛ همه گروه‌های خطر (بیشتر بیماران خطر متوسط MSKCC/IMDC).

نقاط پایانی

در این گزارش، تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی (OS) ارائه شده است. بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) و نرخ پاسخ عینی (ORR) و عوارض جانبی ناشی از درمان نیز گزارش شده‌اند.

ایمنی و عوارض

عوارض ناشی از درمان در بیش از ۹۰٪ بیماران هر دو گروه رخ داد. عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۸۴٫۹٪ بیماران لنواتینیب + پمبرولیزوماب و ۷۴٫۷٪ بیماران سونیتینیب بود؛ اسهال شایع‌ترین عارضه و فشار خون بالا شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر بود. عوارض کشنده مرتبط با درمان در ۴ بیمار (۱٫۱٪) در برابر ۱ بیمار (۰٫۳٪) رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نهایی بقای کلی نشان می‌دهد که مزیت لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب نسبت به سونیتینیب در درمان خط اول سرطان پیشرفته سلول کلیه با پیگیری طولانی‌تر حفظ شده است (HR بقای کلی ۰٫۷۹؛ PFS و ORR نیز به نفع ترکیب). چکیده درباره جایگاه این رژیم در رهنمودها یا تأییدیه‌های دارویی اطلاعاتی نمی‌دهد؛ وضعیت رهنمودهای فعلی باید جداگانه بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

کارآزمایی‌های بالینی اغلب چندین نقطه پایانی دارند که در زمان‌های متفاوتی به بلوغ می‌رسند. گزارش اولیه، که معمولاً بر پایه نقطه پایانی اصلی است، ممکن است زمانی منتشر شود که تحلیل‌های کلیدی برنامه‌ریزی‌شده همزمان اصلی یا ثانویه هنوز در دسترس نیستند. به‌روزرسانی‌های کارآزمایی بالینی فرصتی برای انتشار نتایج بیشتر از مطالعاتی است که نقطه پایانی اصلی آن‌ها پیش‌تر گزارش شده است و در JCO یا جای دیگر منتشر می‌شوند. ما تحلیل نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی (OS) مطالعه فاز ۳ باز CLEAR را در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته سلول کلیه (aRCC) که قبلاً درمان نشده بودند ارائه می‌کنیم. با ۲۳ ماه پیگیری بیشتر نسبت به تحلیل اولیه، نتایج مقایسه لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب در برابر سونیتینیب در مطالعه CLEAR را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

بیماران مبتلا به aRCC که قبلاً درمان نشده بودند، به‌صورت تصادفی لنواتینیب (۲۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز در چرخه‌های ۲۱ روزه) به‌علاوه پمبرولیزوماب (۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته) یا سونیتینیب (۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز [۴ هفته مصرف / ۲ هفته قطع]) دریافت کردند.

نتایج

در این تاریخ قطع داده (۳۱ جولای ۲۰۲۲)، نسبت خطر (HR) بقای کلی ۰٫۷۹ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۹). میانه بقای کلی با لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب ۵۳٫۷ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۸٫۷ تا غیرقابل برآورد [NE]) و با سونیتینیب ۵۴٫۳ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۰٫۹ تا NE) بود؛ نرخ‌های بقای کلی ۳۶ ماهه به‌ترتیب ۶۶٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۱٫۱ تا ۷۱٫۲) و ۶۰٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۴٫۶ تا ۶۵٫۲) بود. میانه بقای بدون پیشرفت بیماری با لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب ۲۳٫۹ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۰٫۸ تا ۲۷٫۷) و با سونیتینیب ۹٫۲ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶٫۰ تا ۱۱٫۰) بود (HR ۰٫۴۷ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۵۷]). نرخ پاسخ عینی نیز به نفع ترکیب درمانی در برابر سونیتینیب بود (۷۱٫۳٪ در برابر ۳۶٫۷٪؛ ریسک نسبی ۱٫۹۴ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۶۷ تا ۲٫۲۶]). عوارض جانبی ناشی از درمان در بیش از ۹۰٪ بیمارانی که هر یک از دو درمان را دریافت کردند رخ داد.

نتیجه‌گیری

در نتیجه، لنواتینیب به‌علاوه پمبرولیزوماب در بیماران مبتلا به aRCC که قبلاً درمان نشده بودند، فایده‌ای پایدار و همسو با نتایج پیشین را با نمایه ایمنی قابل مدیریت نشان داد.

محدودیت‌ها

مطالعه باز (open-label) است. میانه بقای کلی در دو گروه تقریباً مشابه گزارش شده (۵۳٫۷ در برابر ۵۴٫۳ ماه) و فاصله‌های اطمینان وسیع و حد بالای آن‌ها غیرقابل برآورد است. حد بالای فاصله اطمینان HR بقای کلی ۰٫۹۹ است. تعداد بیماران، درمان‌های پس از پیشرفت و میزان عوارض شدید در چکیده ذکر نشده است و برای ارزیابی کامل باید به متن کامل مقاله مراجعه شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.