داراتوموماب زیرجلدی در برابر داراتوموماب داخل وریدی در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما عودکرده یا مقاوم به درمان: کارآزمایی فاز ۳ چندمرکزی، بازبرچسب، عدم‌پایین‌تری و تصادفی‌سازی‌شده

پیش‌زمینه

درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با داراتوموماب داخل وریدی مستلزم انفوزیون طولانی است که کیفیت زندگی را تحت تأثیر قرار می‌دهد و واکنش‌های مرتبط با انفوزیون در آن شایع است. تصور می‌شود تجویز داراتوموماب زیرجلدی آسان‌تر باشد و واکنش‌های مرتبط با تجویز کمتری ایجاد کند. در این مطالعه (COLUMBA)، عدم‌پایین‌تری داراتوموماب زیرجلدی نسبت به داراتوموماب داخل وریدی را آزمودیم.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ در حال انجام، چندمرکزی (۱۴۷ مرکز در ۱۸ کشور)، بازبرچسب، عدم‌پایین‌تری و تصادفی‌سازی‌شده، بیماران بزرگسال (سن ۱۸ سال یا بیشتر) را وارد کردیم، به شرط آنکه مولتیپل میلوما عودکرده یا مقاوم به درمان تأییدشده بر اساس معیارهای گروه کاری بین‌المللی میلوما داشته باشند؛ دست‌کم سه خط درمان قبلی شامل یک مهارکننده پروتئازوم و یک داروی تعدیل‌کننده ایمنی دریافت کرده باشند یا نسبت به هر دو، یعنی مهارکننده پروتئازوم و داروی تعدیل‌کننده ایمنی، مقاومت دوگانه داشته باشند؛ و نمره وضعیت عملکردی گروه همکاری انکولوژی شرق ایالات متحده (ECOG) آن‌ها ۲ یا کمتر باشد. بیماران با نسبت ۱:۱ بر اساس جدول تصادفی‌سازی رایانه‌ای و با استفاده از بلوک‌های جایگشتی تصادفی متوازن‌شده، به دریافت داراتوموماب زیرجلدی (گروه زیرجلدی) یا داخل وریدی (گروه داخل وریدی) تخصیص یافتند. تصادفی‌سازی بر اساس وزن پایه بدن (۶۵ کیلوگرم یا کمتر، ۶۶ تا ۸۵ کیلوگرم، بیش از ۸۵ کیلوگرم)، خطوط درمان قبلی (چهار خط یا کمتر در برابر بیش از چهار خط) و نوع میلوما (IgG در برابر غیر IgG) طبقه‌بندی شد. بیماران ۱۸۰۰ میلی‌گرم داراتوموماب زیرجلدی هم‌فرمولاسیون‌شده با ۲۰۰۰ واحد در میلی‌لیتر هیالورونیداز نوترکیب انسانی PH20 یا ۱۶ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم داراتوموماب داخل وریدی را به‌صورت هفتگی (سیکل‌های ۱ و ۲)، هر ۲ هفته (سیکل‌های ۳ تا ۶) و پس از آن هر ۴ هفته (سیکل‌های ۲۸ روزه) تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت دریافت کردند. نقاط پایانی اصلی مشترک، پاسخ کلی و حداکثر غلظت ته‌دره‌ای (Ctrough؛ سیکل ۳، روز ۱ پیش از دوز) بودند. حد عدم‌پایین‌تری برای پاسخ کلی با حفظ ۶۰٪ از کران پایین (۲۰٫۸٪) فاصله اطمینان ۹۵٪ کارآزمایی SIRIUS تعریف شد. تحلیل‌های اثربخشی در جمعیت قصد درمان انجام شد. جمعیت قابل‌ارزیابی فارماکوکینتیک شامل همه بیمارانی بود که هر هشت دوز هفتگی داراتوموماب را در سیکل‌های ۱ و ۲ دریافت کرده و نمونه خون فارماکوکینتیک پیش از دوز را در روز ۱ سیکل ۳ ارائه داده بودند. جمعیت ایمنی شامل همه بیمارانی بود که دست‌کم یک دوز داراتوموماب دریافت کردند. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شناسه NCT03277105 ثبت شده است.

نتایج

از ۳۱ اکتبر ۲۰۱۷ تا ۲۷ دسامبر ۲۰۱۸، ۶۵۵ بیمار غربالگری شدند که از میان آن‌ها ۵۲۲ نفر وارد مطالعه و به‌صورت تصادفی تخصیص داده شدند (گروه زیرجلدی n=۲۶۳؛ گروه داخل وریدی n=۲۵۹). سه بیمار در گروه زیرجلدی و یک بیمار در گروه داخل وریدی درمان دریافت نکردند و از نظر ایمنی قابل‌ارزیابی نبودند. در میانه پیگیری ۷٫۵ ماه (دامنه بین‌چارکی ۶٫۵ تا ۹٫۳)، پاسخ کلی و Ctrough معیارهای از پیش تعیین‌شده عدم‌پایین‌تری را برآورده کردند. پاسخ کلی در ۱۰۸ بیمار (۴۱٪) از ۲۶۳ بیمار گروه زیرجلدی و ۹۶ بیمار (۳۷٪) از ۲۵۹ بیمار گروه داخل وریدی مشاهده شد (خطر نسبی ۱٫۱۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۹ تا ۱٫۳۷). نسبت میانگین‌های هندسی Ctrough برابر با ۱۰۷٫۹۳٪ (فاصله اطمینان ۹۰٪: ۹۵٫۷۴ تا ۱۲۱٫۶۷) بود و حداکثر Ctrough در گروه زیرجلدی ۵۹۳ میکروگرم بر میلی‌لیتر (SD ۳۰۶) و در گروه داخل وریدی ۵۲۲ میکروگرم بر میلی‌لیتر (۲۲۶) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳ و ۴ عبارت بودند از کم‌خونی (۳۴ [۱۳٪] از ۲۶۰ بیمار قابل‌ارزیابی از نظر ایمنی در گروه زیرجلدی و ۳۶ [۱۴٪] از ۲۵۸ بیمار در گروه داخل وریدی)، نوتروپنی (۳۴ [۱۳٪] و ۲۰ [۸٪]) و ترومبوسیتوپنی (۳۶ [۱۴٪] و ۳۵ [۱۴٪]). ذات‌الریه تنها عارضه جانبی جدی در بیش از ۲٪ بیماران بود (هفت [۳٪] در گروه زیرجلدی و ۱۱ [۴٪] در گروه داخل وریدی). یک مرگ ناشی از عارضه جانبی مرتبط با درمان در گروه داخل‌ وریدی...