کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

لیپوزوم تزریقی CPX-351 (سیتارابین و دانوروبیسین) در برابر سیتارابین به‌همراه دانوروبیسین مرسوم در بیماران مسن مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه تازه تشخیص‌داده‌شده

J Clin Oncol · ۲۰۱۸۳۰۹ بیمار (۱۵۳ نفر CPX-351 و ۱۵۶ نفر ۷+۳)

CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposome for Injection Versus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With Newly Diagnosed Secondary Acute Myeloid LeukemiaLancet JE, Uy GL, Cortes JE, Newell LF, Lin TL, Ritchie EK, et al. J Clin Oncol. 2018. 36:2684-2692

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CPX-351 (فاز ۳)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱، با طبقه‌بندی بر اساس سن و زیرگروه AML)، باز (open-label) و چندمرکزی در ۳۹ مرکز سرطان دانشگاهی و منطقه‌ای در آمریکا و کانادا
حجم نمونه: ۳۰۹ بیمار (۱۵۳ نفر CPX-351 و ۱۵۶ نفر ۷+۳)
منبع: J Clin Oncol · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT01696084

به زبان ساده

در افراد مسن مبتلا به نوعی از لوسمی میلوئیدی حاد که «ثانویه» یا پرخطر نامیده می‌شود (مثلاً لوسمی ناشی از درمان‌های قبلی سرطان یا لوسمی همراه با تغییرات میلودیسپلازی)، نتایج شیمی‌درمانی معمول ضعیف است؛ در این مطالعه میانه طول عمر با درمان معمول «۷+۳» حدود ۶ ماه بود. CPX-351 همان دو داروی آشنای سیتارابین و دانوروبیسین است که با نسبت ثابت درون ذرات بسیار ریز چربی (لیپوزوم) قرار گرفته‌اند تا بیشتر به سلول‌های لوسمی برسند. در این مطالعه روی ۳۰۹ بیمار ۶۰ تا ۷۵ ساله، CPX-351 میانه طول عمر را به حدود ۹٫۵ ماه رساند و بیماران بیشتری به بهبودی رسیدند (حدود ۴۸٪ در برابر ۳۳٪)؛ در پیگیری پنج‌ساله، ۱۸٪ بیماران گروه CPX-351 در برابر ۸٪ گروه درمان معمول زنده بودند. پس از این درمان، بازگشت گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها کمی بیشتر طول می‌کشد، بنابراین آزمایش خون منظم و مراقبت از نظر عفونت در این مدت اهمیت دارد.

نتایج کلیدی

۹٫۵۶ در برابر ۵٫۹۵ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۶۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۹۰)؛ P=0.003 یک‌طرفه

۴۷٫۷٪ در برابر ۳۳٫۳٪

میزان بهبودی کلی

P=0.016 دوطرفه

۵٫۹٪ در برابر ۱۰٫۶٪

مرگ‌ومیر زودرس تا روز ۳۰

P=0.149 دوطرفه

۱۳٫۷٪ در برابر ۲۱٫۲٪

مرگ‌ومیر زودرس تا روز ۶۰

P=0.097 دوطرفه

کارت دوز و برنامه درمان

CPX-351 (دانوروبیسین و سیتارابین لیپوزومی)

AML تازه‌تشخیص مرتبط با درمان یا با تغییرات میلودیسپلازی (در کارآزمایی ۶۰ تا ۷۵ سال)در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

AML تازه‌تشخیص مرتبط با درمان یا با تغییرات میلودیسپلازی (در کارآزمایی ۶۰ تا ۷۵ سال)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القای اول
CPX-351	دانوروبیسین ۴۴ میلی‌گرم/مترمربع و سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (لیپوزومی)	وریدی، انفوزیون ۹۰ دقیقه‌ای	روز ۱، ۳ و ۵
القای دوم (در صورت عدم بهبودی)
CPX-351	دانوروبیسین ۴۴ میلی‌گرم/مترمربع و سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، ۹۰ دقیقه	روز ۱ و ۳
تحکیم (تا ۲ دوره)
CPX-351	دانوروبیسین ۲۹ میلی‌گرم/مترمربع و سیتارابین ۶۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، ۹۰ دقیقه	روز ۱ و ۳

طول هر دوره: القای دوم ۲ تا ۵ هفته پس از اولی؛ تحکیم ۵ تا ۸ هفته پس از شروع آخرین القا
مدت درمان: ۱ تا ۲ دوره القا و تا ۲ دوره تحکیم

پیش از هر دوره، مصرف تجمعی قبلی آنتراسایکلین محاسبه و عملکرد قلب، کبد و کلیه ارزیابی شود؛ ضدتهوع پیشگیرانه داده شود. تحکیم فقط پس از رسیدن نوتروفیل به بیش از ۰٫۵ و پلاکت به بیش از ۵۰×۱۰^۹ در لیتر آغاز شود. CPX-351 جایگزین فرآورده‌های معمولی دانوروبیسین یا سیتارابین نیست. در کارآزمایی فاز ۳، زمان بازیابی نوتروفیل و پلاکت با CPX-351 طولانی‌تر بود.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · القا و تحکیم در بیماران مناسب درمان شدید

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱CPX-351 (دانوروبیسین و سیتارابین لیپوزومی)

القا (تا ۲ دوره): CPX-351 با دوز ۱۰۰ واحد بر متر مربع (units/m²) به‌صورت انفوزیون وریدی ۹۰ دقیقه‌ای در روزهای ۱، ۳ و ۵؛ در القای دوم در روزهای ۱ و ۳.

تحکیم (تا ۲ دوره، برای بیماران دارای بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص نوتروفیل یا پلاکت): CPX-351 با دوز ۶۵ واحد بر متر مربع به‌صورت انفوزیون ۹۰ دقیقه‌ای در روزهای ۱ و ۳.

بیان دوز در برچسب FDA (Vyxeos): القای اول: دانوروبیسین ۴۴ میلی‌گرم بر متر مربع و سیتارابین ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع (به‌صورت لیپوزومی) در روزهای ۱، ۳ و ۵؛ القای دوم: همین دوز در روزهای ۱ و ۳؛ تحکیم: دانوروبیسین ۲۹ میلی‌گرم بر متر مربع و سیتارابین ۶۵ میلی‌گرم بر متر مربع (به‌صورت لیپوزومی) در روزهای ۱ و ۳.

۲سیتارابین + دانوروبیسین ۷+۳ (گروه کنترل)

القای اول («۷+۳»): سیتارابین (cytarabine) ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم به مدت ۷ روز به‌همراه دانوروبیسین (daunorubicin) ۶۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روزهای ۱، ۲ و ۳.

القای دوم («۵+۲»): سیتارابین به مدت ۵ روز و دانوروبیسین در روزهای ۱ و ۲.

تحکیم (تا ۲ دوره، برای بیماران دارای بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص نوتروفیل یا پلاکت): «۵+۲» با همان دوز دوره دوم القا. جزئیات بیشتر در متن کامل مقاله.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده گزارش پنج‌ساله همین کارآزمایی با شناسه PMID 34171279 (Lancet Haematol ۲۰۲۱) برای دوز و برنامه هر دو گروه، و برچسب FDA داروی Vyxeos برای بیان دوز CPX-351 بر حسب میلی‌گرم دانوروبیسین و سیتارابین

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۶۰ تا ۷۵ ساله مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) پرخطر یا ثانویه تازه تشخیص‌داده‌شده. طبق چکیده گزارش پنج‌ساله همین کارآزمایی (Lancet Haematol ۲۰۲۱): تشخیص پاتولوژیک AML بر اساس معیارهای سازمان جهانی بهداشت (WHO) سال ۲۰۰۸، بدون درمان القایی قبلی برای AML و وضعیت عملکردی ECOG صفر تا ۲. تعریف دقیق زیرگروه‌های پرخطر و ثانویه در متن کامل مقاله آمده است.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (در همه بیماران تصادفی‌شده).

سایر پیامدهای گزارش‌شده در چکیده: میزان بهبودی کلی (overall remission)، مرگ‌ومیر زودرس تا روز ۳۰ و ۶۰، زمان بازگشت شمارش نوتروفیل و پلاکت و عوارض جانبی.

ایمنی و عوارض

بروز عوارض جانبی غیرخونی در دو گروه قابل‌مقایسه بود، هرچند با CPX-351 مرحله درمان طولانی‌تر بود و بازگشت شمارش نوتروفیل و پلاکت دیرتر رخ داد. مرگ‌ومیر زودرس با CPX-351 در برابر «۷+۳»: تا روز ۳۰، ۵٫۹٪ در برابر ۱۰٫۶٪ (P=0.149) و تا روز ۶۰، ۱۳٫۷٪ در برابر ۲۱٫۲٪ (P=0.097). در گزارش پنج‌ساله، ۶ مورد (۵٪) از ۱۲۴ مرگ در گروه CPX-351 و ۷ مورد (۵٪) از ۱۴۰ مرگ در گروه «۷+۳» مرتبط با درمان مطالعه تلقی شد. درصد عوارض درجه ۳ یا بالاتر در چکیده‌ها گزارش نشده است (جزئیات در متن کامل مقاله).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

به گفته چکیده گزارش پنج‌ساله، تحلیل اصلی این کارآزمایی پشتوانه تأیید CPX-351 توسط FDA و آژانس دارویی اروپا (EMA) بود. اندیکاسیون در برچسب FDA (Vyxeos): درمان لوسمی میلوئیدی حاد مرتبط با درمان یا AML همراه با تغییرات مرتبط با میلودیسپلازی، تازه تشخیص‌داده‌شده، در بزرگسالان و کودکان یک سال و بالاتر. در پیگیری نهایی پنج‌ساله (Lancet Haematol ۲۰۲۱؛ میانه پیگیری حدود ۶۰ ماه)، برتری بقا حفظ شد: میانه بقای کلی ۹٫۳۳ در برابر ۵٫۹۵ ماه (HR ۰٫۷۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۵ تا ۰٫۹۱) و بقای کلی پنج‌ساله ۱۸٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲ تا ۲۵) در برابر ۸٪ (۴ تا ۱۳). شایع‌ترین علت مرگ در هر دو گروه پیشرفت لوسمی بود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

CPX-351 فرآورده‌ای است که دو داروی سیتارابین (cytarabine) و دانوروبیسین (daunorubicin) را با هم در لیپوزوم محصور می‌کند و این دو دارو را با نسبت هم‌افزای ۵ به ۱، به میزانی بیشتر از سلول‌های طبیعی مغز استخوان، به درون سلول‌های لوسمی می‌رساند. مطالعات بالینی پیشین، پایداری نسبت دارویی و مواجهه دارویی در بدن (in vivo) و طولانی‌تر شدن بقا را در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد سیتارابین به‌همراه دانوروبیسین (رژیم «۷+۳») در بیماران مسن مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه (sAML) تازه تشخیص‌داده‌شده نشان داده بودند.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و باز (open-label)، ۳۰۹ بیمار ۶۰ تا ۷۵ ساله مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) پرخطر یا ثانویه تازه تشخیص‌داده‌شده، یک تا دو دوره درمان القایی با CPX-351 یا «۷+۳» و سپس درمان تحکیمی با رژیمی مشابه دریافت کردند. پیامد اصلی بقای کلی بود.

نتایج

CPX-351 در مقایسه با «۷+۳» میانه بقای کلی را به‌طور معناداری بهبود داد (۹٫۵۶ در برابر ۵٫۹۵ ماه؛ نسبت خطر ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۹۰؛ P=0.003 یک‌طرفه). میزان بهبودی کلی (overall remission) نیز با CPX-351 به‌طور معناداری بیشتر از «۷+۳» بود (۴۷٫۷٪ در برابر ۳۳٫۳٪؛ P=0.016 دوطرفه). پیامدهای بهتر در گروه‌های سنی و زیرگروه‌های مختلف AML مشاهده شد. با وجود مرحله درمانی طولانی‌تر و طولانی‌تر بودن زمان بازگشت شمارش نوتروفیل و پلاکت با CPX-351، بروز عوارض جانبی غیرخونی در دو گروه قابل‌مقایسه بود. میزان مرگ‌ومیر زودرس با CPX-351 و «۷+۳» تا روز ۳۰ به ترتیب ۵٫۹٪ و ۱۰٫۶٪ (P=0.149 دوطرفه) و تا روز ۶۰ به ترتیب ۱۳٫۷٪ و ۲۱٫۲٪ (P=0.097 دوطرفه) بود.

نتیجه‌گیری

درمان با CPX-351 در مقایسه با رژیم مرسوم «۷+۳» در بزرگسالان مسن مبتلا به sAML تازه تشخیص‌داده‌شده با بقای به‌طور معنادار طولانی‌تری همراه است. نیمرخ ایمنی CPX-351 مشابه درمان مرسوم «۷+۳» بود.

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز (open-label) بود. فقط بیماران ۶۰ تا ۷۵ ساله مبتلا به AML پرخطر یا ثانویه وارد شدند و نتایج را نمی‌توان مستقیماً به بیماران جوان‌تر یا سایر انواع AML تعمیم داد. با وجود سود معنادار، میانه بقای کلی در هر دو گروه کمتر از یک سال بود. با CPX-351 مرحله درمان طولانی‌تر و بازگشت شمارش نوتروفیل و پلاکت دیرتر بود. مطالعه با حمایت مالی شرکت سازنده (Jazz Pharmaceuticals) انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.