کارآزمایی بالینیفاز ۲سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

تیزاژن‌لکلوسل در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک سلول B

N Engl J Med · ۲۰۱۸۷۵ بیمار تزریق‌شده و قابل ارزیابی

Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic LeukemiaMaude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. N Engl J Med. 2018. 378:439-448

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ELIANA
فاز: فاز ۲
طراحی: مطالعه تک‌گروهی، جهانی، در ۲۵ مرکز
حجم نمونه: ۷۵ بیمار تزریق‌شده و قابل ارزیابی
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT02435849

به زبان ساده

در درمان CAR-T، سلول‌های ایمنی (لنفوسیت T) خود بیمار جمع‌آوری و در آزمایشگاه طوری مهندسی می‌شوند که سلول‌های لوسمی را بشناسند و از بین ببرند، و سپس یک بار به بیمار تزریق می‌شوند. در این مطالعه روی کودکان و جوانانی که لوسمی‌شان پس از درمان‌های دیگر برگشته بود، بیش از ۸ نفر از هر ۱۰ نفر به بهبودی رسیدند. عوارض مهم شامل تب بالا و افت فشار (سندرم آزادسازی سیتوکین) و گاهی گیجی است که باید در مرکز مجهز و با پایش دقیق درمان شود.

نتایج کلیدی

۸۱٪

بهبودی کلی طی ۳ ماه

همه پاسخ‌دهندگان MRD منفی با فلوسیتومتری

۵۰٪

بقای بدون رویداد ۱۲ ماهه

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۵ تا ۶۴

۷۶٪

بقای کلی ۱۲ ماهه

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۳ تا ۸۶

داروهای این مطالعه:سیکلوفسفامید (اندوکسان)

کارت دوز و برنامه درمان

تیزاژنلکلوسل (CAR-T؛ ELIANA)

B-ALL مقاوم یا در عود دوم یا بعدی در بیماران تا ۲۵ سالطول هر دوره: یک‌بارهدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در B-ALL عودکرده یا مقاوم

B-ALL مقاوم یا در عود دوم یا بعدی در بیماران تا ۲۵ سال

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنفودپلشن
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	۴ روز
سیکلوفسفامید	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	۲ روز (از روز اول فلودارابین)
تزریق یک‌باره
تیزاژنلکلوسل	۵۰ کیلوگرم یا کمتر: ۰٫۲ تا ۵٫۰ × ۱۰⁶ سلول CAR مثبت زنده/کیلوگرم؛ بیش از ۵۰ کیلوگرم: ۰٫۱ تا ۲٫۵ × ۱۰⁸ سلول	وریدی	۲ تا ۱۴ روز پس از پایان لنفودپلشن

طول هر دوره: یک‌باره
مدت درمان: یک‌باره

از فیلتر کاهنده لکوسیت استفاده نشود؛ در عفونت فعال تزریق نشود.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در B-ALL عودکرده یا مقاوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تیزاژنلکلوسل (CAR-T ضد CD19)

لنفودپلشن: ۷۲ بیمار از ۷۵ (۹۶٪) شیمی‌درمانی لنفودپلشن گرفتند (۷۱ نفر فلودارابین + سیکلوفسفامید و ۱ نفر سیتارابین + اتوپوزید)؛ رژیم برچسب FDA: فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روزانه ۴ روز + سیکلوفسفامید ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روزانه ۲ روز (از روز اول فلودارابین)، و تزریق ۲ تا ۱۴ روز پس از پایان آن. ۸۷٪ بیماران پیش از تزریق شیمی‌درمانی پل‌زننده گرفتند.

تیزاژنلکلوسل (Tisagenlecleucel) یک‌باره وریدی: ۲٫۰ تا ۵٫۰ × ۱۰⁶ سلول به ازای هر کیلوگرم برای وزن ۵۰ کیلوگرم یا کمتر، یا ۱٫۰ تا ۲٫۵ × ۱۰⁸ سلول برای وزن بیش از ۵۰ کیلوگرم (پروتکل)؛ میانه دوز دریافتی ۳٫۱ × ۱۰⁶ سلول T ترانسدیوس‌شده زنده/کیلوگرم (دامنه ۰٫۲ تا ۵٫۴ × ۱۰⁶). دوز برچسب: ۰٫۲ تا ۵٫۰ × ۱۰⁶ سلول CAR مثبت/کیلوگرم (۵۰ کیلوگرم یا کمتر) یا ۰٫۱ تا ۲٫۵ × ۱۰⁸ سلول (بیش از ۵۰ کیلوگرم).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02435849 (دوز پروتکل)، متن کامل مقاله در PMC (PMC5996391؛ دوز دریافتی و لنفودپلشن) و برچسب FDA تیزاژنلکلوسل (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

کودکان و بزرگسالان جوان (دست‌کم ۳ سال در زمان غربالگری و حداکثر ۲۱ سال در زمان تشخیص) مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B با CD19 مثبت، عودکرده یا مقاوم (از جمله عود پس از پیوند سلول بنیادی)، با دست‌کم ۵٪ لنفوبلاست در مغز استخوان هنگام غربالگری.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: میزان بهبودی کلی (بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص شمارش خونی) طی ۳ ماه.

پیامدهای ثانویه: MRD، مدت بهبودی، بقای بدون رویداد، بقای کلی و پایداری سلول‌ها.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ مشکوک به ارتباط با درمان در ۷۳٪. سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) در ۷۷٪ بیماران (۵۸ از ۷۵) با میانه شروع ۳ روز؛ ۴۷٪ برای مدیریت CRS در ICU بستری و ۳۷٪ با توسیلیزوماب درمان شدند. رویدادهای عصبی در ۴۰٪ بیماران رخ داد؛ رویداد عصبی درجه ۳ در ۱۳٪، بدون رویداد درجه ۴ یا ادم مغزی.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه پایه نخستین تأیید یک درمان CAR-T در جهان بود: FDA در اوت ۲۰۱۷ تیزاژن‌لکلوسل (Kymriah) را برای بیماران تا ۲۵ سال مبتلا به ALL سلول B مقاوم یا در عود دوم یا بیشتر تأیید کرد و سپس EMA نیز آن را تأیید نمود. CAR-T ضد CD19 اکنون گزینه استاندارد برای ALL عودکرده یا مقاوم در کودکان و جوانان است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در یک مطالعه تک‌مرکزی فاز ۱-۲a، درمان سلولی T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) ضد CD19 به نام تیزاژن‌لکلوسل (tisagenlecleucel) در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) سلول B عودکرده یا مقاوم، میزان بالایی از بهبودی کامل ایجاد کرد و با عوارض سمی جدی اما عمدتاً برگشت‌پذیر همراه بود.

روش‌ها

ما یک مطالعه فاز ۲، تک‌کوهورتی، ۲۵ مرکزی و جهانی از تیزاژن‌لکلوسل در بیماران کودک و بزرگسال جوان مبتلا به ALL سلول B با CD19 مثبت عودکرده یا مقاوم انجام دادیم. پیامد اصلی، میزان بهبودی کلی (میزان بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص شمارش خونی) طی ۳ ماه بود.

نتایج

در این تحلیل برنامه‌ریزی‌شده، ۷۵ بیمار انفوزیون تیزاژن‌لکلوسل دریافت کردند و از نظر اثربخشی قابل ارزیابی بودند. میزان بهبودی کلی طی ۳ ماه ۸۱٪ بود و همه بیمارانی که به درمان پاسخ دادند، با ارزیابی فلوسیتومتری از نظر بیماری باقیمانده اندک منفی بودند. میزان بقای بدون رویداد و بقای کلی در ۶ ماه به ترتیب ۷۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۰ تا ۸۲) و ۹۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۱ تا ۹۵) و در ۱۲ ماه ۵۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۵ تا ۶۴) و ۷۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۳ تا ۸۶) بود. میانه مدت بهبودی به دست نیامد. پایداری تیزاژن‌لکلوسل در خون تا ۲۰ ماه مشاهده شد. عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ مشکوک به ارتباط با تیزاژن‌لکلوسل در ۷۳٪ بیماران رخ داد. سندرم آزادسازی سیتوکین در ۷۷٪ بیماران رخ داد که ۴۸٪ آن‌ها توسیلیزوماب دریافت کردند. رویدادهای عصبی در ۴۰٪ بیماران رخ داد و با مراقبت حمایتی مدیریت شد و ادم مغزی گزارش نشد.

نتیجه‌گیری

در این مطالعه جهانی درمان سلولی CAR-T، یک بار انفوزیون تیزاژن‌لکلوسل در بیماران کودک و بزرگسال جوان مبتلا به ALL سلول B عودکرده یا مقاوم، بهبودی پایدار همراه با ماندگاری طولانی‌مدت سلول‌ها و عوارض سمی شدید اما گذرا ایجاد کرد. (با حمایت مالی Novartis Pharmaceuticals؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT02435849.)

محدودیت‌ها

مطالعه تک‌گروهی و بدون گروه مقایسه بود. بیمارانی که ثبت‌نام شدند اما به دلیل پیشرفت بیماری، مرگ یا مشکل تولید سلول انفوزیون دریافت نکردند در تحلیل اثربخشی وارد نشدند. پیگیری در این گزارش محدود بود و نیمی از بیماران تا ۱۲ ماه دچار رویداد شدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.