کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

بهبود پیامدها با انزالوتامید در سرطان پروستات با عود بیوشیمیایی

N Engl J Med · ۲۰۲۳۱۰۶۸ بیمار

Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate CancerFreedland SJ, de Almeida Luz M, De Giorgi U, Gleave M, Gotto GT, Pieczonka CM, et al. N Engl J Med. 2023. 389:1453-1465

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بهبود بقا با انزالوتامید در سرطان پروستات با عود بیوشیمیایی (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: EMBARK
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی سه‌بازویی (مقایسه انزالوتامید و دارونما دوسوکور؛ بازوی تک‌درمانی باز)
حجم نمونه: ۱۰۶۸ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT02319837

به زبان ساده

گاهی پس از جراحی یا پرتودرمانی، PSA دوباره و به‌سرعت بالا می‌رود بدون آنکه در تصویربرداری مرسوم متاستازی دیده شود. در این مطالعه، افزودن قرص انزالوتامید به آمپول هورمونی، احتمال ایجاد متاستاز را به‌طور قابل توجهی کاهش داد و در تحلیل نهایی، عمر بیماران را نیز افزایش داد (زنده بودن پس از ۸ سال: حدود ۷۹٪ در برابر ۷۰٪).

نتایج کلیدی

۸۷٫۳٪ / ۷۱٫۴٪ / ۸۰٫۰٪

بقای بدون متاستاز ۵ ساله

ترکیبی / لوپرولاید تنها / تک‌درمانی

HR ۰٫۴۲

متاستاز یا مرگ: ترکیبی در برابر لوپرولاید

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۰٫۶۱؛ P<0.001

HR ۰٫۶۳

متاستاز یا مرگ: تک‌درمانی در برابر لوپرولاید

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۶ تا ۰٫۸۷؛ P=0.005

۷۸٫۹٪ در برابر ۶۹٫۵٪

بقای کلی ۸ ساله (تحلیل نهایی ۲۰۲۶)

ترکیبی در برابر لوپرولاید تنها؛ HR ۰٫۶۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۴ تا ۰٫۸۰؛ P<0.001 (Shore و همکاران، NEJM 2026؛ doi:10.1056/NEJMoa2510310)

۷۳٫۱٪

بقای کلی ۸ ساله: تک‌درمانی

در برابر لوپرولاید تنها HR ۰٫۸۳؛ P=0.19 (غیرمعنی‌دار)

داروهای این مطالعه:انزالوتامید (ایکستاندی)لوپرولاید (لوپرون/الیگارد)

کارت دوز و برنامه درمان

انزالوتامید ± لوپرولاید (EMBARK)

عود بیوشیمیایی پرخطر پس از پروستاتکتومی و/یا پرتودرمانی: زمان دو برابر شدن PSA ۹ ماه یا کمتر، PSA ≥۱ نانوگرم/میلی‌لیتر پس از پروستاتکتومی یا دست‌کم ۲ بالاتر از نادیر پس از پرتودرمانی تنها، بدون متاستاز در تصویربرداری مرسوم و نامناسب برای پرتودرمانی نجات‌بخشزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان پروستات» · هورمون‌درمانی پایه، بیماری موضعی پرخطر و عود بیوشیمیایی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
انزالوتامید	۱۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا؛ کامل بلعیده شود	هر روز
لوپرولاید	فرمولاسیون ۳ ماهه (۲۲٫۵ میلی‌گرم)	عضلانی یا زیرجلدی	هر ۱۲ هفته

برنامه دوره‌ها: انزالوتامید روزانه؛ لوپرولاید هر ۱۲ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت تصویری یا سمیت؛ توقف موقت از هفته ۳۷ اگر PSA هفته ۳۶ کمتر از ۰٫۲ نانوگرم/میلی‌لیتر باشد

برچسب FDA انزالوتامید را در این وضعیت با یا بدون آنالوگ GnRH مجاز می‌داند، اما برتری در بقای کلی فقط برای ترکیب با لوپرولاید نشان داده شد. اگر PSA پس از ۳۶ هفته غیرقابل‌اندازه‌گیری باشد، درمان متوقف و هنگام رسیدن PSA به ≥۲٫۰ نانوگرم/میلی‌لیتر (پس از پروستاتکتومی) یا ≥۵٫۰ (پس از پرتودرمانی اولیه) از سر گرفته می‌شود.

در صفحه «سرطان پروستات» · هورمون‌درمانی پایه، بیماری موضعی پرخطر و عود بیوشیمیایی

سرطان پروستات غیرمتاستاتیک حساس به اخته با عود بیوشیمیایی پرخطر (EMBARK)

پس از پروستاتکتومی رادیکال و/یا پرتودرمانی؛ با یا بدون آنالوگ GnRHطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «انزالوتامید (ایکستاندی)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

پس از پروستاتکتومی رادیکال و/یا پرتودرمانی؛ با یا بدون آنالوگ GnRH

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
انزالوتامید	۱۶۰ میلی‌گرم	خوراکی	یک بار در روز، هر روز (با یا بدون غذا)

طول هر دوره: مصرف پیوسته
مدت درمان: اگر پس از ۳۶ هفته PSA غیرقابل‌اندازه‌گیری (کمتر از ۰٫۲ نانوگرم/میلی‌لیتر) باشد می‌توان درمان را متوقف کرد

شروع دوباره: PSA ۲٫۰ نانوگرم/میلی‌لیتر یا بیشتر پس از پروستاتکتومی رادیکال، یا ۵٫۰ نانوگرم/میلی‌لیتر یا بیشتر پس از پرتودرمانی اولیه.

در صفحه «انزالوتامید (ایکستاندی)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱انزالوتامید + لوپرولاید (۳۵۵ نفر)

انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم (۴ کپسول ۴۰ میلی‌گرمی) خوراکی یک بار در روز همراه لوپرولاید یک تزریق عضلانی یا زیرجلدی هر ۱۲ هفته (۳۵۵ بیمار).

توقف موقت درمان در هر سه گروه: اگر PSA در هفته ۳۶ غیرقابل‌اندازه‌گیری (کمتر از ۰٫۲ نانوگرم/میلی‌لیتر) بود، درمان در هفته ۳۷ متوقف و هنگام رسیدن PSA به ≥۲٫۰ نانوگرم/میلی‌لیتر (پس از پروستاتکتومی) یا ≥۵٫۰ نانوگرم/میلی‌لیتر (بدون پروستاتکتومی) دوباره شروع می‌شد؛ در غیر این صورت درمان تا پیشرفت تصویری، درمان جدید یا سمیت غیرقابل‌قبول ادامه می‌یافت.

۲دارونما + لوپرولاید (۳۵۸ نفر)

دارونمای مشابه یک بار در روز همراه لوپرولاید هر ۱۲ هفته (۳۵۸ بیمار).

۳انزالوتامید تک‌درمانی (۳۵۵ نفر)

انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز بدون لوپرولاید، به‌صورت باز (۳۵۵ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02319837 و برچسب FDA داروی XTANDI (DailyMed، بخش مطالعات بالینی EMBARK)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۱۰۶۸ مرد با عود بیوشیمیایی پرخطر پس از درمان قطعی (پروستاتکتومی رادیکال و/یا پرتودرمانی) که کاندید پرتودرمانی نجات‌بخش نبودند: زمان دو برابر شدن PSA ۹ ماه یا کمتر؛ PSA ≥۱ نانوگرم/میلی‌لیتر پس از پروستاتکتومی یا دست‌کم ۲ نانوگرم/میلی‌لیتر بالاتر از نادیر پس از پرتودرمانی تنها؛ تستوسترون ≥۱۵۰ نانوگرم/دسی‌لیتر؛ بدون متاستاز در تصویربرداری مرسوم (تأیید مرکزی). هورمون‌درمانی نئوادجوانت/ادجوانت قبلی (حداکثر ۳۶ ماه و دست‌کم ۹ ماه پیش از ورود) مجاز بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون متاستاز (بازبینی مرکزی مستقل کورشده) در گروه ترکیبی در برابر لوپرولاید تنها. پیامد ثانویه کلیدی: بقای بدون متاستاز در گروه تک‌درمانی در برابر لوپرولاید تنها؛ بقای کلی (پیامد ثانویه کلیدی با کنترل آلفا)؛ پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار و ایمنی.

ایمنی و عوارض

طبق برچسب FDA (کل مدت درمان): عوارض درجه ۳ یا بالاتر ۴۶٪ با انزالوتامید + لوپرولاید، ۵۰٪ با انزالوتامید تنها و ۴۳٪ با دارونما + لوپرولاید؛ قطع دائم درمان به علت عارضه ۲۱٪، ۱۸٪ و ۱۰٪. شایع‌ترین علت قطع درمان خستگی بود. علامت ایمنی جدیدی دیده نشد.

تفاوت قابل‌توجهی در شاخص‌های کیفیت زندگی میان گروه‌ها دیده نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

EMBARK به تأیید FDA (نوامبر ۲۰۲۳) برای انزالوتامید در سرطان پروستات حساس به اخته‌سازی غیرمتاستاتیک با عود بیوشیمیایی پرخطر انجامید. تحلیل نهایی (۲۰۲۶) سود بقای کلی را برای ترکیب انزالوتامید و لوپرولاید تأیید کرد؛ تک‌درمانی با انزالوتامید از نظر بقای کلی برتری معنی‌دار نداشت.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به سرطان پروستات با عود بیوشیمیایی پرخطر در معرض خطر بیشتر پیشرفت بیماری هستند. اثربخشی و ایمنی انزالوتامید همراه درمان محرومیت از آندروژن و انزالوتامید به‌صورت تک‌درمانی، در مقایسه با درمان محرومیت از آندروژن به‌تنهایی، ناشناخته است.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بیماران مبتلا به سرطان پروستات با عود بیوشیمیایی پرخطر و زمان دو برابر شدن آنتی‌ژن اختصاصی پروستات ۹ ماه یا کمتر را وارد کردیم. بیماران به‌طور تصادفی به نسبت ۱:۱:۱ به دریافت روزانه انزالوتامید (۱۶۰ میلی‌گرم) همراه لوپرولاید هر ۱۲ هفته (گروه ترکیبی)، دارونما همراه لوپرولاید (گروه لوپرولاید تنها) یا انزالوتامید تک‌درمانی (گروه تک‌درمانی) تخصیص یافتند. پیامد اصلی، بقای بدون متاستاز بر اساس بازبینی مرکزی مستقل کورشده در گروه ترکیبی در مقایسه با گروه لوپرولاید تنها بود. یک پیامد ثانویه کلیدی، بقای بدون متاستاز در گروه تک‌درمانی در مقایسه با گروه لوپرولاید تنها بود. سایر پیامدهای ثانویه، پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار و ایمنی بودند.

نتایج

در مجموع ۱۰۶۸ بیمار تصادفی‌سازی شدند: ۳۵۵ نفر به گروه ترکیبی، ۳۵۸ نفر به گروه لوپرولاید تنها و ۳۵۵ نفر به گروه تک‌درمانی. بیماران به مدت میانه ۶۰٫۷ ماه پیگیری شدند. در ۵ سال، بقای بدون متاستاز در گروه ترکیبی ۸۷٫۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۳٫۰ تا ۹۰٫۶)، در گروه لوپرولاید تنها ۷۱٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۵٫۷ تا ۷۶٫۳) و در گروه تک‌درمانی ۸۰٫۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۵٫۰ تا ۸۴٫۱) بود. از نظر بقای بدون متاستاز، انزالوتامید همراه لوپرولاید بر لوپرولاید تنها برتری داشت (نسبت خطر متاستاز یا مرگ ۰٫۴۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۰٫۶۱؛ P<0.001)؛ انزالوتامید تک‌درمانی نیز بر لوپرولاید تنها برتری داشت (نسبت خطر متاستاز یا مرگ ۰٫۶۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۶ تا ۰٫۸۷؛ P=0.005). علامت ایمنی جدیدی مشاهده نشد و تفاوت قابل‌توجهی میان گروه‌ها در شاخص‌های کیفیت زندگی وجود نداشت.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان پروستات با عود بیوشیمیایی پرخطر، انزالوتامید همراه لوپرولاید از نظر بقای بدون متاستاز بر لوپرولاید تنها برتری داشت؛ انزالوتامید تک‌درمانی نیز بر لوپرولاید تنها برتر بود. نیمرخ ایمنی انزالوتامید با مطالعات بالینی قبلی همخوان بود و اثر زیان‌بار آشکاری بر کیفیت زندگی نداشت. (با حمایت مالی Pfizer و Astellas Pharma؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT02319837.)

محدودیت‌ها

مرحله‌بندی با تصویربرداری مرسوم انجام شد و بسیاری از این بیماران با PSMA PET بیماری متاستاتیک قابل مشاهده دارند؛ نقش درمان موضعی هدفمند بر اساس PSMA PET بررسی نشد؛ بازوی تک‌درمانی باز بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.